2.5.2.2. Sulfa-lääkkeet

• Tuotteet

Sulfonamidit - antimikrobiset aineet, sulfanilihappoamidin johdannaiset (valkoinen streptosidi). Niiden löytö vahvisti P. Erlichin ennusteen mikro-organismien selektiivisen tuhoamisen mahdollisuudesta resorbtiivisten sytotoksisten aineiden kanssa. Tämän ryhmän ensimmäinen lääkeaine, prontosyyli (punainen streptosidi), estää hiirien kuoleman. infektoitu kymmenen kertaa tappavalla annoksella hemolyyttistä streptokokkia.

Sulfaniilamidimolekyylin perusteella 30-luvun toisella puoliskolla syntetisoitiin monia muita yhdisteitä (norsulfatsoli, etatsoli, sulfatsiini, sulfasyyli jne.). Antibioottien ulkonäkö on vähentänyt kiinnostusta sulfonamideihin, mutta ne eivät ole menettäneet kliinistä merkitystään, tällä hetkellä pitkävaikutteisia (sulfapyridatsiini, sulfeeni jne.) Ja erityisesti yhdistettyjä lääkkeitä (ko-trimoxatsoli ja sen analogit, jotka sisältävät trimetopriimin sulfanilamidin lisäksi).. Valmisteilla on laaja antimikrobinen vaikutus (grampositiiviset ja gramnegatiiviset bakteerit, klamydia, jotkut alkueläimet - malarian ja toksoplasmoosin aiheuttajat, patogeeniset sienet - aktinomykeetit jne.).

Sulfonamidit jaetaan seuraaviin ryhmiin:

2. Valmisteet, jotka imeytyvät täysin ruoansulatuskanavaan, mutta jotka erittyvät hitaasti munuaisten kautta (pitkävaikutteiset): sulfametoksipyridatsiini (sulfapiridatsiini), sulfamonometoksiini, sulfadimetoksiini, sulfaleeni.

Ensimmäistä ja toista ryhmää, jotka imeytyvät hyvin ruoansulatuskanavaan, käytetään systeemisten infektioiden hoitoon; kolmas - suolistosairauksien hoitoon (lääkkeet eivät imeydy ja toimivat ruoansulatuskanavan luumenissa); neljäs on ajankohtainen, ja viides (yhdistelmävalmisteet trimetopriimin kanssa) on tehokas hengitysteiden ja virtsateiden infektioihin, ruoansulatuskanavan sairauksiin.

Toimintamekanismi. Sulfonamidit aiheuttavat bakteriostaasia. Ne ovat para-aminobentsoehapon (PABA) kilpailukykyisiä antagonisteja, jotka ovat välttämättömiä mikro-organismeille foolihapon syntetisoimiseksi: jälkimmäinen koentsyymimuodossa (dihydrofolinen, tetrahydrofolihappo) osallistuu puriini- ja pyrimidiiniemästen muodostumiseen, jotka varmistavat mikro-organismien kasvun ja kehittymisen. Sulfonamidit ovat kemiallisessa rakenteessa samanlaiset kuin PABA, ja siksi ne tarttuvat mikrobisoluun PABA: n sijasta. Tämän seurauksena foolihapposynteesi pysäytetään. Ihmisen solut eivät pysty syntetisoimaan foolihappoa (joka on peräisin elintarvikkeista), mikä selittää näiden lääkkeiden antimikrobisen vaikutuksen selektiivisyyden. Sulfonamidit eivät vaikuta itse bakteereihin, jotka muodostavat PABK: n. Pistoksen, veren, kudosten tuhoutumisen tuotteiden, jotka sisältävät paljon PABK: a, lääkkeet eivät ole tehokkaita. Lääkkeet, jotka ovat biotransformaatiomuodon PABK (novokaiini, dikaini) tuloksena, ovat sulfonamidien antagonisteja.

Yhdistetyt lääkkeet: ko-trimoxatsoli (Bactrim, biseptoli), sulfaatti, joka sisältää sulfanilamidilääkkeiden lisäksi (sulfametoksatsoli, sulfamonometoksiinia), on trimetopriimi, ovat erittäin aktiivisia antibakteerisia aineita. Trimetopriimi, joka estää dihydrofolihapon reduktaasia, estää sen siirtymisen aktiiviseen tetrahydrofolihappoon. Siksi yhdistettyjen sulfaniliamidilääkkeiden käyttöönoton myötä inhiboitiin paitsi foolihapon synteesi, mutta myös sen muuntuminen aktiiviseksi koentsyymiksi (tetrahydrofolaattiksi). Lääkkeillä on bakterisidinen vaikutus grampositiivisia ja gram-negatiivisia bakteereja vastaan.

Sulfonamidien pääasiallinen antoreitti on suun kautta. Ohutsuolessa ne imeytyvät nopeasti ja täydellisesti (paitsi painotetut lääkkeet - ftalatsoli, ftaasi, salatsosulfanilamidy, jotka on määrätty suoliston infektioille), veressä sitoutuu plasman proteiineihin ja sitten vähitellen vapautuu sidoksesta, alkaa osoittaa antimikrobista vaikutusta, antimikrobinen vaikutus on vain vapaa jae. Lähes kaikki sulfonamidit kulkevat hyvin kudosesteiden läpi, mukaan lukien hepatohepaattiset, hematoentepaliset ja placentat. Maksassa ne biotransformoituvat, osa erittyy sappeen (erityisesti pitkävaikutteinen, siksi sitä käytetään menestyksekkäästi sappiteiden infektioihin).

Sulfonamidien biotransformaation pääreitti on asetylointi. Asetyloidut metaboliitit menettävät antibakteerisen aktiivisuutensa, ne ovat liukenevia, voivat muodostaa kiteitä virtsan happamassa ympäristössä, joka vahingoittaa tai estää munuaiskanavia. Kun virtsatieinfektiot määrittävät sulfonamidit, alhainen asetylointi ja vapautuminen virtsalla vapaassa muodossa (urosulfaani, etatsoli).

Toinen biotransformaatioreitti on glukuronidaatio. Useimmat pitkävaikutteiset lääkkeet (sulfadimetoksiini, sulfaleeni) menettävät aktiivisuutensa sitoutumalla glukuronihappoon. Muodostuneet glukuronidit ovat hyvin liukoisia (kristallurian vaaraa ei ole).

Niiden nimittäminen varhaisessa iässä on kuitenkin hyvin vaarallista, koska glukuronyylitransferaasin (glukuronidaatiokatalyytin) toiminnallinen epäkypsyys johtaa sulfanilamidin kertymiseen veressä ja myrkytyksessä. Sulfonamidit ja niiden biotransformatsiinituotteet erittyvät pääasiassa virtsaan. Kun munuaissairaus erittyy, toksisia vaikutuksia voi esiintyä.

Huolimatta toiminnan voimakkaasta selektiivisyydestä sulfa-lääkkeet aiheuttavat lukuisia komplikaatioita: allergisia reaktioita, parenkymaalisten elinten (munuaiset, maksat), hermoston, veren ja veren muodostavien elinten vahingoittumista. Usein komplikaatio on kristalluria, joka johtuu sulfonamidien ja niiden asetyloidun metaboliittien kiteytymisestä munuaisissa, virtsaputkissa ja virtsarakossa. Saostuttuaan ne muodostavat hiekkaa, kiviä, ärsyttävät munuaiskudosta, tukevat virtsateitä ja johtavat munuaiskoliksiin. Ennaltaehkäisyyn määrätä runsaasti juomaa, vähennä virtsan happamuutta (virtsan alkalisoimiseksi määrätä sitraatteja tai natriumbikarbonaattia). 2-3 sulfanilamidista koostuvien yhdistelmien käyttö on erittäin tehokasta (kiteytymisen todennäköisyys pienenee kertoimella 2-3).

Veren komplikaatiot ilmenevät syanoosi, metemoglobinemia, hemolyyttinen anemia, leukopenia, agranulosytoosi.

Syanoosi kehittyy erytrosyyttikarboanhydraasin eston seurauksena, mikä vaikeuttaa hiilidioksidin ja hapetettavan hemoglobiinin vapautumista. Peroksidaasi- ja katalaasiaktiivisuuden estäminen edistää peroksidien kertymistä erytrosyyteissä ja sen jälkeen hemoglobiiniraudan (metemoglobiinin) hapettumista. Punasolut, jotka sisältävät sulfaemoglobiinia, menettävät osmoottista stabiilisuutta ja ovat lysoituja (hemolyyttinen anemia).

Luuytimessä sulfonamidien vaikutuksesta voidaan havaita veren muodostavien solujen vaurioitumista, mikä johtaa agranulosytoosin, aplastisen anemian kehittymiseen.

Veren soluelementtien muodostuminen tapahtuu foolihapon pakollisella osallistumisella, jonka elin saa ruoasta, tai suolen saprofyyttisen kasviston jätetuotteena: pitkäaikaisen sulfonamidit estävät suolen saprofyyttisiä mikro-organismeja, ja jos ruoan kanssa ei ole riittävästi foolihappoa, aplastinen anemia voi esiintyä.

Leukopenian esiintyminen johtuu sinkkiä sisältävien entsyymien estämisestä, jotka sisältyvät suuriin määriin leukosyytteihin. Sulfonamidien suora myrkyllinen vaikutus leukosyyteihin, aniliinijohdannaisina, on myös tärkeä.

Sulfonamidien vaikutus keskushermostoon ilmenee huimauksen, päänsärkyjen, hidastuvien reaktioiden, masennuksen muodossa. Perifeerisen hermoston vaurioituminen neuritiksen, polyneuritiksen (hypovitaminoosi B) muodossa₁, koliiniasetylaation rikkominen).

Sulfonamidia, erityisesti bactrimia, ei tule määrätä raskaana oleville naisille, koska näillä lääkkeillä on teratogeeninen vaikutus ja ne voivat vaarantaa sikiön sikiön kehitystä. Hoitavat naiset eivät saisi käyttää sulfonamidia, koska ne erittyvät maitoon.

Vaikka sulfonamidien arvo kliinisessä käytännössä on viime aikoina pienentynyt resistenttien kantojen suuren määrän vuoksi, yhdistelmälääkkeitä käytetään edelleen laajalti: korkea antibakteerinen aktiivisuus, resistenssi kehittyy hitaasti ja pieni prosenttiosuus komplikaatioista. Niitä käytetään virtsan ja suoliston infektioissa, hengityselinten sairauksissa (keuhkoputkentulehdus, otiitti, sinuiitti), co-trimoxazole on määrätty AIDS-potilaille, joilla on pneumocystis pneumonia, joka on tällaisten potilaiden kuolinsyy.

Kun sitä käytetään paikallisesti, on muistettava; että lääkkeet toimivat vain puhtaassa haavassa, koska mätän, nekroottisten kudosten läsnäolo sisältää veren runsaasti PABA: ta, joka estää sulfonamidien antibakteerista aktiivisuutta. Siksi on välttämätöntä esikäsitellä haava, huuhtele vetyperoksidilla ja muilla antiseptisillä aineilla ja levittää sitten lääkettä. Lisäksi sulfonamidit estävät rakeiden muodostumista, joten haavan paranemisen aikana ne on korvattava muilla paikallisilla keinoilla.

Sulfonamidit: antimikrobinen mekanismi

Julkaistu: 05/02/2015
Avainsanat: sulfonamidit, lääkkeet, luokittelu, mikrobilääkkeet.

Ensimmäiset laaja-spektriset kemoterapeuttiset antibakteeriset aineet olivat sulfonamidit. Käytännössä käyttöön otettu jo 20-luvulla 20. vuosisadalla tämä ryhmä mikrobilääkkeitä osoittautui erittäin tehokkaaksi, ja vaikka 70- ja 80-luvulla kiinnostus sulfonamideihin heikkeni jonkin verran, nykyään ne ovat jälleen kerran saaneet asianmukaisen merkityksen.

Kemiallisesti tämä ryhmä lääkkeitä on peräisin sulfanilamidista (sulfanilihappoamidi). Tehokkaimpien, pitkäkestoisten ja vähemmän myrkyllisten sulfonamidien luominen perustuu vetyatomin korvaamiseen amidiryhmässä (-N'H2). Vapaan aminoryhmän (-N2H2) läsnäolo para-asemassa on pakollinen antimikrobisen vaikutuksen kannalta. Tässä suhteessa vetyatomien korvaamista N2: ssa käytetään erittäin harvoin. Tämä on sallittua vain, jos kehossa oleva radikaali on irrotettu ja aminoryhmä vapautuu.

Sulfonamidien antimikrobisen vaikutuksen alue on varsin laaja ja sisältää seuraavat tartuntatautien patogeenit:

Bakteerit: patogeeniset kookit (grampositiiviset ja gram-negatiiviset); E. coli; dententeerian patogeenit (shigella); kolera vibrio; kaasun gangreenin (klostridia) patogeenit; pernaruton patogeeni; difterian aiheuttaja; kauhun keuhkokuume. Klamydiat: trakoman patogeenit; ornitoosin aiheuttaja; syövyttävä aivokalvolymfogranulomatoosi. Actinomycetes (sienet). Yksinkertaisin: Toxoplasma; Plasmodia-malaria.

Sulfonamidien vaikutusmekanismi

Sulfonamidien keskeinen piirre on niiden kemiallinen samankaltaisuus para-aminobentsoehapon (PABA) kanssa, jonka tiedetään olevan välttämätöntä prokaryooteille synteettisten puriini- ja pyrimidiiniemästen - nukleiinihappojen (DNA ja RNA) rakenneosien syntetisoimiseksi. Prokaryooteissa PABA sisältyy dihydrofolihapon (DGPC) rakenteeseen, joka syntetisoidaan monien mikro-organismien avulla. Para-aminobentsoehapon ja sulfonamidien merkittävä kemiallinen samankaltaisuus sallii viimeksi mainitun kilpailla PABA: n kanssa sitoutumiseksi substraattiin, mikä häiritsee mikro-organismien metaboliaa.

Siten sulfonamidien vaikutusmekanismin perusta on kilpailukykyisen antagonismin periaate, joka voidaan esittää seuraavasti:

johtuen rakenteellisen samankaltaisuuden sulfonamideja jää mikrobisolu sijaan PABA ➞ rikkoa kierrätys PABA ja kilpailevasti estää entsyymin digidropteroatsintetazy ➞ rikkoo synteesi DGFK ➞ vähentävät tetrahydrofoolihappo (tetrahydrofoolihappo) ➞ häiriintyminen normaali synteesi puriinien ja pyrimidiinien ➞ synteesin estyminen nukleiinihappojen (DNA ja RNA) ➞ kasvun inhibitio ja mikro-organismien lisääntyminen (bakteriostaattinen vaikutus).

Sulfonamidien selektiivisyys on suuri. Tämä selittyy sillä, että eukaryoottisolut eivät sisällä dihydropteroaattisyntetaasia (substraattia sulfonamidien vaikutusta varten) ja hävitä valmis foolihappo. Jälkimmäinen pääsee ihmiskehoon vitamiinin muodossa olevalla ruoalla tai syntetisoidaan normaalin suoliston mikroflooran avulla.

Supifanilamidit resorptiota varten

Suuria käytännön etuja ovat sulfonamidit resorptiota varten. Tämän lääkeryhmän suuresta määrästä huolimatta sulfonamidien pääasiallinen ero resorptiiviseen toimintaan liittyy niiden farmakokinetiikan piirteisiin, mikä heijastuu niiden luokitukseen:

Lyhytvaikutteiset sulfonamidit
(määrätty 4-6 kertaa päivässä, t½ sulfanilamidi (streptotsidi); sulfadimidiini (sulfadimeziini); sulfatiatsoli (norsulfatsoli); sulfaetidoli (etatsoli); sulfa-karbamidi (urosulfaani); sulfatsoksatsoli.
(määrätty 3-4 kertaa päivässä, t½ = 10-24h): sulfadiatsiini (sulfatsiini); sulfametoksatsoli; sulfamoksal. Pitkävaikutteiset sulfonamidit
(nimitä 1-2 kertaa päivässä, t½ = 24-48 h): sulfapyridatsiini; sulfamonometoksin; sulfadimetoksin. Super Long Sulfanilamidit
(nimittää 1 kerta päivässä, t½> 48 h): sulfametoksipyratsiini (sulfaleeni); sulfadoksiiniresistenttiä.

Näiden sulfonamidien vaikutuksen kesto määräytyy niiden kyvyn mukaan sitoutua plasman proteiineihin, metabolian nopeuteen ja erittymiseen. Sulfonamidien biotransformaatio tapahtuu maksassa ja se koostuu pienimolekyylisten endogeenisten yhdisteiden liittämisestä aminoryhmään neljännessä para-asemassa (-N2H2). Tuloksena olevista yhdisteistä puuttuu antibakteerinen aktiivisuus, koska kemiallinen affiniteetti para-aminobentsoehapon kanssa häviää.

Lyhytvaikutteisten sulfonamidien erottuva piirre ja vaikutuksen keskimääräinen kesto on etikkahappomolekyylin lisääminen sulfonamidien N2-asetyloinnilla. Tuloksena olevat asetyloidut sulfonamidijohdannaiset (asetaatit) ovat heikkoja happoja ja liukenevat hyvin veriplasmaan (koska ne ovat ionisoidussa tilassa hieman alkalisen pH: n vuoksi). Ensisijaiseen virtsaan pääsyyn, jossa elatusaine on hapan, asetyloidut sulfonamidijohdannaiset tulevat ionisoimattomiksi, huonosti liukoisiksi veteen ja muodostavat kiteitä (kiteitä), jotka saostuvat. Kiteiden saostumisen todennäköisyyttä munuaisissa voidaan vähentää lisäämällä suuria määriä nesteitä, erityisesti emäksisiä (koska happama ympäristö suosii sulfonamidien ja niiden asetyloitujen johdannaisten saostumista).

Eri lääkkeiden asetylointitaso vaihtelee. Niinpä supifarbamidi erittyy nopeasti munuaisten kautta, asetyluretoituu vähemmässä määrin, mikä luo korkean antimikrobisen pitoisuuden virtsaan, kun taas käytännössä ei ole negatiivista vaikutusta munuaisfunktioon, joka määrittää sen käyttöaiheet - virtsatieinfektiot (pyeliitti, pyelonefriitti, hydronefroosi, kystiitti, ).

Pitkän ja erittäin pitkän vaikutuksen omaavat sulfaniilamidit konjugoidaan glukuronihapon kanssa, ts. Ne käyvät läpi glukuronidaatioreaktioita. Tämä sulfonamidien biotransformaatioreitti ei vaikuta aminoryhmään käänteisessä para-asemassa (-N2H2), joka pysyy vapaana. Tämän seurauksena glukuronidisulfonamidit säilyttävät antibakteerisen aktiivisuutensa ja ovat tehokkaita virtsateiden tartuntatautien hoidossa. On tärkeää, että muodostuneet glukuronidit ovat hyvin liukoisia eivätkä saostu virtsaan. Siksi pitkävaikutteisille ja pitkäkestoisille sulfonamidille ei kristalluria ole tyypillistä.

Biotransformaatioprosessissa nämä lääkeryhmät heikentävät kuitenkin sekä eksogeenisten että endogeenisten yhdisteiden aineenvaihduntaan tarvittavia glukuronihapon varantoja. Erityisesti glukuronihappo on bilirubiinin metabolian välttämätön komponentti, ja sen puute voi aiheuttaa keltaisuutta. Siksi pitkäkestoiset ja pitkävaikutteiset sulfonamidit ovat kontraindisoituja lapsille ja maksansairauksia sairastaville. Muita sulfonamidien sivuvaikutuksia ovat allergiset reaktiot (kutina, ihottuma), leukopenia. Sulfonamidien tarkoitus on vasta-aiheinen veren muodostavien elinten vakavissa sairauksissa, allergisissa sairauksissa, yliherkkyydessä sulfanilamidilääkkeille, raskaudelle (mahdollisesti teratogeeniselle vaikutukselle).

lähteet:
1. Luennot farmakologiassa korkeamman lääketieteellisen ja lääketieteellisen koulutuksen / V.M. Bryukhanov, Ya.F. Zverev, V.V. Lampatov, A.Yu. Zharikov, O.S. Talalaeva - Barnaul: Kustantaja Spektr, 2014.
2. Farmakologia formulaation kanssa / Gayevy MD, Petrov V.I, Gaevaya L. M., Davydov V.S., - Moskova: ICC maaliskuu 2007.

Sulfonamidit - luettelo lääkkeistä, käyttöaiheista, allergioista

Sulfaniiliamideja alkoi käyttää tartuntatautien torjuntaan jo ennen ensimmäistä antibiootti penisilliiniä. Modifioimalla alkuperäistä yhdistettä saatiin monia johdannaisia, joista suurin osa on nyt menettänyt merkityksensä mikro-organismien kehittyneen vastustuskyvyn vuoksi.

Kuitenkin sulfonamidiryhmän moderneja valmisteita käytetään melko laajalti erilaisten infektioiden, erityisesti biseptolin, ulkoisten voiteiden ja voiteiden tai silmätippojen Albucid, hoidossa. Monet ihmisen sairauksien hoitoon aiemmin käytetyt lääkkeet ovat tällä hetkellä merkityksellisiä eläinlääketieteen käytännön kannalta.

Ovatko sulfanilamidit antibiootit vai eivät?

Kyllä, sulfonamidit ovat erillinen antibioottien ryhmä, vaikka alun perin penisilliinin keksimisen jälkeen niitä ei sisällytetty luokitukseen. Pitkään aikaan vain luonnollisia tai puolisynteettisiä yhdisteitä pidettiin "todellisina", eikä ensimmäinen kivihiilitervasta ja sen johdannaisista syntetisoitu sulfanilamidi. Mutta myöhemmin tilanne muuttui.

Tänään sulfonamidit ovat suuri joukko bakteriostaattisia antibiootteja, jotka ovat aktiivisia laajalle joukolle infektio- ja tulehduksellisia patogeenejä. Aikaisemmin antibiootti-sulfonamidia käytettiin usein lääketieteen eri alueilla. Mutta ajan myötä useimmat heistä ovat menettäneet merkityksensä mutaatioiden ja bakteeriresistenssin vuoksi, ja terapeuttisiin tarkoituksiin käytetään nyt useammin yhdistettyjä keinoja.

Sulfonamidi Luokitus

On huomionarvoista, että sulfa-lääkkeitä löydettiin ja niitä alettiin käyttää lääketieteellisiin tarkoituksiin paljon aikaisemmin kuin penisilliiniä. Eräiden teollisten väriaineiden (erityisesti prontosyyli tai "punainen streptosidi") terapeuttinen vaikutus paljasti saksalainen bakteriologi Gerhard Domagk vuonna 1934. Tämän yhdisteen ansiosta, joka on aktiivinen streptokokkeja vastaan, hän paransi oman tyttärensä, ja vuonna 1939 hän voitti Nobelin palkinnon.

Se, että bakteriostaattinen vaikutus ei ole prontosyylimolekyylin värjäysosa, vaan aminobentseenisulfamidi (joka tunnetaan myös nimellä "valkoinen streptosidi" ja yksinkertaisin aine sulfonamidiryhmässä), löydettiin vuonna 1935. Muutoksen myötä kaikki muut luokan lääkkeet syntetisoitiin myöhemmin joista käytetään laajalti lääketieteessä ja eläinlääketieteessä. Koska niillä on samanlainen spektri antimikrobisia vaikutuksia, ne eroavat farmakokineettisissä parametreissa.

Jotkut lääkkeet imeytyvät nopeasti ja jakautuvat, toiset imeytyvät pidempään. Elimistöstä erittyy erotus ja kesto, minkä vuoksi erottuvat seuraavat sulfonamidit:

• Lyhytvaikutteinen, jonka puoliintumisaika on alle 10 tuntia (streptotsidi, sulfadimidiini).
• Keskimääräinen kesto, jonka T 1 /₂ 10-24 tuntia - sulfadiatsiini, sulfametoksatsoli.
• Pitkäaikainen (T-puoliintumisaika 1 - 2 vuorokautta) - sulfadimetoksiini, sulfamonometoksiini.
• Super pitkä - sulfadoksiini, sulfametoksipyridatsiini, sulfaleeni - jotka näkyvät yli 48 tuntia.

Tätä luokitusta käytetään suun kautta annettaviin lääkkeisiin, mutta on olemassa sulfanilamideja, jotka eivät ole adsorboituneet ruoansulatuskanavasta (ftalyylisulfatiatsoli, sulfaguanidiini), ja myös hopea sulfadiatsiini, joka on tarkoitettu yksinomaan paikalliseen käyttöön.

Sulfonamidien vaikutusmekanismi

Sulfonamidit ovat ensiluokkaisia ​​AMP: tä laajalle käytölle. Viime vuosina sulfonamidien käyttö kliinisessä käytännössä on vähentynyt merkittävästi, koska ne ovat merkittävästi huonompia aktiivisuudessa kuin nykyaikaiset antibiootit ja ovat erittäin myrkyllisiä. Merkittävä on se, että sulfonamidien pitkäaikaisen käytön vuoksi useimmat mikro-organismit ovat kehittäneet vastustuskykyään.

Toimintamekanismi

Sulfonamidilla on bakteriostaattinen vaikutus. PABA: n kemiallisina analogeina ne estävät kilpailevasti bakteerien entsyymiä, joka vastaa dihydrofolihapon synteesistä, foolihapon prekursorista, joka on tärkein tekijä mikro-organismien aktiivisuudessa. Ympäristöissä, joissa on suuri määrä PABA: ta, kuten pus- tai kudoshajoamistuotteita, sulfonamidien antimikrobinen vaikutus heikkenee merkittävästi.

Jotkut paikalliset sulfonamidivalmisteet sisältävät hopeaa (hopea- sulfadiatsiini, hopea sulfatiatsoli). Dissosiaation tuloksena hopeaionit vapautuvat hitaasti, aiheuttamalla bakterisidisen vaikutuksen (DNA: n sitoutumisen vuoksi), joka ei riipu PABA: n pitoisuudesta käyttöpaikassa. Siksi näiden lääkkeiden vaikutus säilyy myrskyn ja nekroottisen kudoksen läsnä ollessa.

Aktiivisuus spektri

Sulfonamidit olivat alun perin aktiivisia laajalle joukolle grampositiivisia (S.aureus, S.pneumoniae, jne.) Ja gram-negatiivisia (gonokokit, meningokokit, H.influenzae, E. coli, Proteus spp., Salmonella, Shigella jne.) Bakteereja. Lisäksi ne vaikuttavat klamydiaan, nokardiin, pneumocystisiin, aktinomyytteihin, Plasmodium malariaan, Toxoplasmaan.

Tällä hetkellä monille stafylokokkien, streptokokkien, pneumokokkien, gonokokkien, meningokokkien, enterobakteerien kan- noille on ominaista korkea saavutetun resistenssin taso. Enterokokit, Pseudomonas aeruginosa ja useimmat anaerobit ovat luonnostaan ​​vastustuskykyisiä.

Hopeaa sisältävät lääkkeet ovat aktiivisia haavainfektioita vastaan ​​- Staphylococcus spp., P. aeruginosa, E. coli, Proteus spp., Klebsiella spp., Candida-sienet.

farmakokinetiikkaa

Sulfonamidit imeytyvät hyvin ruoansulatuskanavaan (70-100%). Suurempia veripitoisuuksia havaitaan, kun käytetään lyhyitä (sulfadimidiini jne.) Ja keskipitkän keston (sulfadiatsiini, sulfametoksatsoli) vaikutusta. Pitkän aikavälin (sulfadimetoksiinin jne.) Ja pitkäkestoisten (sulfaleeni-, sulfadoksiini-) vaikutusten sulfonamidit liittyvät veriplasman proteiineihin suuremmalla määrällä.

Ne jakautuvat laajalti kudoksiin ja kehon nesteisiin, mukaan lukien pleuraefuusio, peritoneaaliset ja synoviaaliset nesteet, keskikorvan erittyminen, kammion kosteus, urogenitaalikanavan kudokset. Sulfadiatsiini ja sulfadimetoksiini kulkevat BBB: n läpi, jolloin seerumipitoisuudet CSF: ssä ovat 32-65% ja 14-30%. Läpäise istukan läpi ja anna rintamaidon.

Metaboloituu maksassa, lähinnä asetyloinnilla, mikrobiologisesti inaktiivisten, mutta myrkyllisten metaboliittien muodostumiseen. Munuaisten kautta erittyy noin puolet muuttumattomana, ja emäksinen virtsan erittyminen lisääntyy; pienet määrät erittyvät sappeen. Munuaisten vajaatoiminnassa sulfonamidien ja niiden metaboliittien kertyminen elimistöön on mahdollista, mikä johtaa toksisen vaikutuksen kehittymiseen.

Hopeaa sisältävien sulfonamidien paikallisessa käytössä luodaan suuria paikallisia pitoisuuksia aktiivisia aineosia. Sulfonamidi-ihon vaurioituneen (haavan, palavan) pinnan läpi tapahtuva systeeminen imeytyminen voi nousta 10%, hopea - 1%.

Ei-toivotut reaktiot

Systeemiset lääkkeet

Allergiset reaktiot: kuumetta, ihottumaa, kutinaa, Stevens-Johnsonin ja Lyellin oireyhtymiä (useammin pitkäaikaisia ​​ja pitkäkestoisia sulfonamidia käytettäessä).

Hematologiset reaktiot: leukopenia, agranulosytoosi, hypoplastinen anemia, trombosytopenia, pancytopenia.

Maksa: hepatiitti, myrkyllinen stressiä.

CNS: päänsärky, huimaus, uneliaisuus, sekavuus, epäjohdonmukaisuus, euforia, hallusinaatiot, masennus.

Ruoansulatuskanava: vatsakipu, anoreksia, pahoinvointi, oksentelu, ripuli, pseudomembranoottinen koliitti.

Munuaiset: kristalluria, hematuria, interstitiaalinen nefriitti, tubulaarinen nekroosi. Kristallurian aiheuttaa usein huonosti liukenevat sulfanilamidit (sulfadiatsiini, sulfadimetoksiini, sulfaleeni).

Kilpirauhanen: toimintahäiriö, struuma.

Muut: valoherkkyys (ihon herkkyys auringonvalolle).

Paikalliset valmisteet

Paikalliset reaktiot: palaminen, kutina, kipu käyttöpaikalla (yleensä lyhytaikainen).

Systeemiset reaktiot: allergiset reaktiot, ihottuma, ihon punoitus, nuha, bronkospasmi; leukopenia (pitkäaikainen käyttö suurilla pinnoilla).

todistus

Systeemiset lääkkeet

Toksoplasmoosi (yleensä sulfadiatsiini yhdessä pyrimetamiinin kanssa).

Klorofiiniresistentin P.falciparumin aiheuttama malaria (yhdistettynä pyrimetamiiniin).

Paikalliset valmisteet

Vasta

Allergiset reaktiot sulfa-lääkkeille, furosemidille, tiatsididiureeteille, karboanhydraasin estäjille ja sulfonyyliureajohdannaisille.

Sitä ei saa käyttää alle 2 kuukauden ikäisille lapsille. Poikkeuksena on synnynnäinen toksoplasmoosi, jossa sulfonamidia käytetään terveydellisistä syistä.

Vaikea epänormaali maksan toiminta.

varoitukset

Allergia. Se on rajat kaikille sulfa-huumeille. Kun otetaan huomioon kemiallisen rakenteen samankaltaisuus, sulfonamidia ei voida käyttää potilailla, jotka ovat allergisia furosemidille, tiatsididiureeteille, hiilihappoanhydraasin estäjille ja sulfonyyliureajohdannaisille.

Raskaus. Koska sulfonamidit kulkevat istukan läpi ja eläinkokeissa on havaittu haitallisia vaikutuksia sikiöön, käyttöä raskauden aikana ei suositella.

Imettävät. Sulfonamidit tunkeutuvat rintamaitoon ja voivat aiheuttaa ydin- keltaisuutta rintaruokinnassa olevilla vauvoilla sekä hemolyyttistä anemiaa lapsilla, joilla on glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasin puutos.

Pediatrics. Sulfonamidit kilpailevat bilirubiinin kanssa sitoutumisesta plasman proteiineihin, mikä lisää riskiä kehittää ydinkeltautta vastasyntyneillä. Lisäksi, koska maksan entsyymijärjestelmät eivät ole täysin muodostuneet vastasyntyneeseen, vapaan sulfanilamidin kohonneet pitoisuudet voivat edelleen lisätä ydin- keltaisuuden riskiä. Siksi sulfonamidit ovat vasta-aiheisia alle 2 kuukauden ikäisille lapsille. Poikkeuksena on synnynnäinen toksoplasmoosi, jossa sulfonamidia käytetään terveydellisistä syistä.

Geriatria. Iäkkäillä potilailla on lisääntynyt vakavien haittavaikutusten riski, hematopoieettinen masennus, trombosytopeeninen purpura (jälkimmäinen erityisesti yhdessä tiatsididiureettien kanssa). Vaatii tiukkaa valvontaa. Jos mahdollista, vältä sulfonamidien nimeämistä yli 65-vuotiaille potilaille.

Munuaisten vajaatoiminta. Munuaisten erittymisen hidastuminen johtaa sulfonamidien ja niiden metaboliittien kertymiseen elimistöön, mikä lisää merkittävästi myrkyllisen vaikutuksen riskiä. Erityisesti nefrotoksiset reaktiot voivat tehostua vakavan interstitiaalisen nefriitin ja munuaistubulusien nekroosin kehittymiseen saakka. Siksi sulfonamidia ei tule käyttää munuaisten vajaatoiminnassa.

Maksan toimintahäiriö. Sulfonamidien aineenvaihdunnan hidastaminen lisääntyneellä myrkyllisen vaikutuksen riskillä. Myrkyllisen maksan distrofian mahdollinen kehittyminen. Sulfonamidit ovat vasta-aiheita vaikeassa maksan patologiassa.

Patologiset muutokset veressä. Hematologisten haittavaikutusten riski kasvaa.

Glukoosi-6-fosfaattihydrogenaasin puute. Korkea hemolyyttisen anemian riski.

Porfyria. Ehkä porfyrian akuutin hyökkäyksen kehittyminen.

Paikallinen sovellus. Pitkäaikainen käyttö tai käyttö ihon suurille pinnoille on tarpeen valvoa munuaisten, maksan ja perifeerisen veren kuvan toimintaa.

Huumeiden vuorovaikutus

Sulfonamidit voivat parantaa epäsuorien antikoagulanttien (kumariini- tai indandionijohdannaiset), antikonvulsanttien (hydantoiinijohdannaiset), suun kautta otettavien diabeteslääkkeiden ja metotreksaatin vaikutusta ja / tai myrkyllistä vaikutusta niiden siirtymisestä proteiineihin ja / tai niiden aineenvaihdunnan heikkenemisen vuoksi.

Samanaikainen käyttö muiden lääkkeiden kanssa, jotka aiheuttavat luuytimen masennusta, hemolyysiä, hepatotoksisia vaikutuksia, toksisten vaikutusten riski voi kasvaa.

Kun yhdistetään sulfonamidien kanssa, estrogeenipitoisten ehkäisyvalmisteiden vaikutus voi heikentyä ja kohdun verenvuotojen esiintymistiheys voi kasvaa.

Siklosporiinin samanaikainen käyttö voi lisätä sen metaboliaa ja seerumipitoisuuksien ja tehokkuuden vähenemistä. Samanaikaisesti nefrotoksisen vaikutuksen riski kasvaa.

Ei ole suositeltavaa käyttää samanaikaisesti sulfonamidia ja metenamiinia (heksamiinia) johtuen lisääntyneestä kristallurian riskistä virtsan happoreaktiossa.

Fenyylbutatsoni (butadion), salisylaatit ja indometasiini voivat syrjäyttää sulfonamidit niiden yhdistymisestä plasman proteiineihin, mikä lisää niiden pitoisuutta veressä.

Potilaiden tiedot

Sulfonamidilääkkeet on otettava tyhjään vatsaan täyteen lasilliseen vettä; Kulutetun nesteen määrä (mieluiten emäksinen juoma) tulisi riittää pitämään diureesi vähintään 1,2 litraa päivässä aikuiselle. Käytettäessä paikallisesti runsaasti juomaa tarvitaan myös.

Huomioi tapauksen tila koko hoidon aikana, älä ohita annosta ja ota se säännöllisesti. Jos unohdat annoksen, ota se mahdollisimman pian. Älä ota, jos on aika ottaa seuraava annos. älä kaksinkertaista annosta.

Älä altista suoralle auringonvalolle ja vältä ultraviolettisäteilyä.

Ole varovainen, jos huimausta esiintyy.

Ole varovainen, kun käytät hammasharjoja, hammaslankaa ja hammastikkuja. lykätä hammaskirurgiaa.

Ota yhteys lääkäriin, jos parannuksia ei tapahdu muutamassa päivässä tai ilmenee uusia oireita.

Cotrimoxazole

Yhdistetty antimikrobinen lääke, joka koostuu 5 osasta sulfametoksatsolia (joka on keskimääräinen kesto sulfanilamidi) ja 1 osa trimetoprimiä. Kun se luotiin, se laskettiin komponenttien synergistisestä vaikutuksesta. On kuitenkin käynyt ilmi, että kun trimetoprimi yhdistettiin sulfametoksatsoliin suhteessa 1: 5, synergiaa voidaan saavuttaa vain in vitro, kun taas kliinisessä käytössä se käytännössä ei ilmene. Nykyisten käsitteiden mukaan ko-trimoxatsolin aktiivisuus määräytyy pääasiassa trimetopriimin läsnäolon perusteella. Sulfaniiliamidikomponentti on tärkeä vain pneumokystisessa keuhkokuumeessa, toksoplasmoosissa ja nocardioosissa, ja useimmissa kliinisissä tilanteissa sen läsnäolo määrää sulfanilamidien ominaisvaikutusten riskin.

Toimintamekanismi

Sulfametoksatsoli korvaa kilpailukykyisesti PABA: n ja estää dihydrofolihapon muodostumisen. Trimetopriimi puolestaan ​​estää foolihapon metabolian seuraavan vaiheen, mikä häiritsee tetrahydrofolihapon muodostumista. Co-trimoxatsolilla on bakterisidinen vaikutus.

Aktiivisuus spektri

Co-trimoxatsoli on aktiivinen monille grampositiivisille ja gram-negatiivisille aerobisille mikro-organismeille. Stafylokokit ovat herkkiä (mukaan lukien joitakin metisilliiniresistenttejä kantoja), pneumokokit, jotkut streptokokkikannat. Gramnegatiivisista kokkeista meningokokit ja M.catarrhalis ovat herkimpiä.

Co-trimoxatsoli vaikuttaa erilaisiin enterobakteereihin, kuten E. coliin, moniin Klebsiella-, Citrobacter-, Enterobacter-, Salmonella-, Shigella- ja muihin lajeihin, jotka ovat aktiivisia H.influensaa vastaan ​​(mukaan lukien jotkut ampisilliiniresistentit kannat), H.ducreyi, B. cepacia, S.maltophilia, Nocardia ja Pneumocysts.

Vuosina 1998-2000 tehdyn tutkimuksen mukaan Venäjällä yli 60% S.pneumoniae -kannoista, noin 30% E.coli ja H.influenzae, noin 100% Shigellasta ovat resistenttejä ko-trimoxatsolille.

Enterokokit, Pseudomonas aeruginosa, monet gonokokit ja anaerobit ovat luonnollista vastustuskykyä.

farmakokinetiikkaa

Nieleminen imeytyy hyvin ruoansulatuskanavaan. Biosaatavuus - 90-100%. Maksimaalinen plasmakonsentraatio saavutetaan 2-4 tunnin kuluessa, ja se tunkeutuu BBB: hen, erityisesti kalvojen tulehduksen aikana. Ko-trimoxatsolin (trimetopriimi ja sulfametoksatsoli) komponentit sitoutuvat plasman proteiineihin vastaavasti 45% ja 60%. Maksa metaboloituu osittain, erittyy pääasiassa munuaisissa muuttumattomana, pienenä määränä sappeen. Molempien komponenttien keskimääräinen puoliintumisaika on noin 10 tuntia, munuaisten vajaatoiminnan sattuessa niiden kertyminen kehoon on mahdollista.

Ei-toivotut reaktiot

Ruoansulatuskanava: vatsakipu, pahoinvointi, oksentelu, ripuli, pseudomembranoottinen koliitti.

Allergiset reaktiot: ihottuma, Stevens-Johnsonin oireyhtymä, Lyellin oireyhtymä.

Hematologiset reaktiot: neutropenia, trombosytopenia, anemia, metemoglobinemia.

Maksa: kolestaattinen hepatiitti.

Keskushermosto: päänsärky, mielenterveyshäiriöt, aseptinen meningiitti (jälkimmäinen erityisesti kollagenoosilla).

Munuaiset: kristalluria, hematuria, interstitiaalinen nefriitti, munuaisten tubulaarinen nekroosi.

Metaboliset häiriöt: struuma, kilpirauhasen vajaatoiminta, hypoglykemia, hyperkalemia.

Paikalliset reaktiot: tromboflebiitti (a / a johdannossa).

todistus

Suolitulehdukset: shigelloosi, salmonelloosi, matkustajien ripuli (alueilla, joilla resistenssi on alhainen).

Yhteisön saamat infektiot MEP: akuutti kystiitti, krooninen toistuva kystiitti, pyelonefriitti (alueilla, joilla resistenssi on alhainen).

S. maltophilian ja B. cepacian aiheuttamat infektiot.

Pneumocystis-keuhkokuume (hoito ja ehkäisy).

Vasta

Allergiset reaktiot sulfa-lääkkeille, furosemidille, tiatsididiureeteille, hiilihappoanhydraasin estäjille, sulfonyyliureavalmisteille.

Sitä ei saa käyttää alle 2 kuukauden ikäisille lapsille, lukuun ottamatta HIV-tartunnan saaneiden äitien synnyttämiä lapsia.

Vaikea munuaisten vajaatoiminta.

Vaikea epänormaali maksan toiminta.

Foolihapon puutteeseen liittyvä megaloblastinen anemia.

varoitukset

Allergia. Jos co-trimoxatsolin levittämisen aikana ilmenee ihottumaa, se on välittömästi peruutettava, jotta vältetään vakavien ihon toksisten-allergisten reaktioiden kehittyminen. Ko-trimoxatsolia ei tule käyttää potilaille, jotka ovat allergisia furosemidille, tiatsididiureeteille, hiilihappoanhydraasin estäjille ja sulfonyyliureajohdannaisille.

Raskaus. Ko-trimoxatsolin käyttöä raskauden aikana (varsinkin I- ja III-raskauskolmanneksilla) ei suositella, koska sulfa-komponentti voi aiheuttaa ydin- keltaisuutta ja hemolyyttistä anemiaa, ja trimetopriimi häiritsee foolihapon metaboliaa.

Imettävät. Sulfametoksatsoli tunkeutuu rintamaitoon, ja se voi aiheuttaa ydin- keltaisuutta imettävillä vauvoilla sekä hemolyyttistä anemiaa lapsilla, joilla on glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasin puutos. Trimetopriimi häiritsee foolihapon metaboliaa.

Pediatrics. Sulfonamidit kilpailevat bilirubiinin kanssa sitoutumiseen plasman valkoisiin proteiineihin ja lisäävät ydin keltaisuuden kehittymisen riskiä vastasyntyneillä. Lisäksi, koska maksan entsyymijärjestelmät eivät ole täysin muodostuneet vastasyntyneelle, vapaan sulfametoksatsolin kohonneet pitoisuudet voivat edelleen lisätä ydin keltaisuuden riskiä. Tässä mielessä sulfonamidit ovat vasta-aiheisia alle 2 kuukauden ikäisille lapsille. Ko-trimoxatsolia voidaan kuitenkin käyttää 4-6 viikon ikäisillä lapsilla, jotka ovat syntyneet HIV-tartunnan saaneille äideille.

Geriatria. Iäkkäillä ihmisillä on lisääntynyt vakavien ei-toivottujen ihoreaktioiden, yleistyneen hematopoieettisen masennuksen, trombosytopeenisen purpuran riski (jälkimmäinen erityisesti yhdessä tiatsididiureettien kanssa). Jos munuaisten toiminta on heikentynyt, hyperkalemian riski kasvaa. Tiukkaa valvontaa tarvitaan ja mahdollisuuksien mukaan tulisi välttää pitkät ko-trimoxatsolin kurssit.

Munuaisten vajaatoiminta. Munuaisten erittymisen hidastuminen johtaa ko-troksoksolikomponenttien kertymiseen elimistöön, mikä lisää myrkyllisen vaikutuksen riskiä. Co-trimoxatsolia ei tule käyttää vaikeaan munuaisten vajaatoimintaan (kreatiniinipuhdistuma alle 15 ml / min). Jos munuaisvauriota ilmenee, hyperkalemian riski kasvaa.

Maksan toimintahäiriö. Sulfonamidien aineenvaihdunnan hidastaminen lisääntyneellä myrkyllisen vaikutuksen riskillä. Myrkyllisen maksan distrofian mahdollinen kehittyminen.

Kilpirauhasen toimintahäiriö. Varovaisuutta on käytettävä kilpirauhasen toimintahäiriön mahdollisen pahenemisen yhteydessä.

Hyperkalemia. Ko-trimoxatsolin - trimetopriimin komponentti voi aiheuttaa hyperkalemiaa, jonka riski lisääntyy iäkkäillä potilailla munuaisten toiminnan vastaisesti, kun taas kalium- tai kaliumia säästäviä diureetteja käytetään. Näissä potilasryhmissä veren seerumin kaliumpitoisuutta tulee seurata, ja hyperkalemian kehittyessä co-trimoxatsoli on poistettava.

Patologiset muutokset veressä. Hematologisten haittavaikutusten riski kasvaa.

Glukoosi-6-fosfaattihydrogenaasin puute. Korkea hemolyyttisen anemian riski.

Porfyria. Ehkä porfyrian akuutin hyökkäyksen kehittyminen.

Potilaat, joilla on AIDS. Haittavaikutusten riski kasvaa merkittävästi AIDS-potilailla.

Huumeiden vuorovaikutus

Sulfaniiliamidikomponentti voi lisätä epäsuorien antikoagulanttien (K-mariini- tai indandionijohdannaiset), antikonvulsanttien (hydantoiinijohdannaiset), suun kautta otettavien diabeteslääkkeiden ja metotreksaatin vaikutusta ja / tai toksista vaikutusta niiden siirtymisestä proteiineihin ja / tai niiden aineenvaihdunnan heikkenemisen vuoksi.

Samanaikaisesti käytettäessä muita lääkkeitä, jotka aiheuttavat luuytimen masennusta, hemolyysiä ja hepatotoksisia vaikutuksia, vastaavien toksisten vaikutusten kehittymisriski voi kasvaa.

Kun yhdistetään ko-trimoxatsoliin, suun kautta otettavien ehkäisyvalmisteiden vaikutus saattaa heikentyä ja kohdun verenvuotojen esiintymistiheys voi kasvaa.

Siklosporiinin samanaikainen käyttö voi lisätä sen metaboliaa ja seerumin pitoisuuksien ja tehokkuuden vähenemistä. Samanaikaisesti nefrotoksisen vaikutuksen riski kasvaa.

Fenyylbutatsoni, salisylaatit ja indometasiini voivat syrjäyttää sulfanilamidikomponentin sen yhdistymisestä plasman proteiineihin, mikä lisää sen pitoisuutta veressä.

Sitä ei pidä yhdistää penisilliinien kanssa, koska sulfonamidit heikentävät niiden bakterisidistä vaikutusta.

Potilaiden tiedot

Co-trimoxazole on otettava tyhjään vatsaan, jossa on täysi lasillinen vettä. Nestemäisten annosmuotojen oikea käyttö suun kautta annettavaksi (suspensio, siirappi).

Noudata tarkasti annostelun ohjelmaa koko hoidon aikana, älä ohita annosta ja ota se säännöllisesti. Jos unohdat annoksen, ota se mahdollisimman pian. Älä ota, jos on aika ottaa seuraava annos. älä kaksinkertaista annosta.

Älä käytä vanhentuneita tai hajotettuja tuotteita, koska ne voivat olla myrkyllisiä.

Sinun on kuultava lääkärisi kanssa, jos parannuksia ei tapahdu muutamassa päivässä tai uusia oireita ilmenee.

Älä ota muita lääkkeitä kuulematta lääkärin kanssa yhdessä trimoksatsolin hoidon aikana.

Noudata varastointiohjeita, pidä lasten ulottumattomissa.

Sulfa-lääkkeet

Sulfonamidien bakteriostaattisen vaikutuksen mekanismi liittyy niiden kilpailevaan antagonismiin para-aminobentsoehapon (PABA) kanssa.

PABA sisältyy dihydrofolihapon rakenteeseen, jota syntetisoi monet mikro-organismit. Kemiallisen samankaltaisuuden vuoksi PABA: n kanssa sulfonamidit estävät sen liittymisen dihydrofolihappoon. Lisäksi ne inhiboivat kilpailevasti dihydropteroaattisyntetaasia. Dihydrofolihapon synteesin rikkominen vähentää tetrahydrofolihapon muodostumista siitä, mikä on välttämätöntä puriinin ja pyrimidiiniemästen synteesille.

Sulfonamidien toiminnan spektri on melko laaja:

a) bakteerit - patogeeniset koirat (grampositiiviset ja gram-negatiiviset), E. coli, dysentery patogeenit, Vibrio cholerae, kaasugangreenin patogeenit, pernarutto, difteria, katarraalinen keuhkokuume patogeenit, influenssa, rutto;

b) klamydiat - trakooman, paratrahoman, ornitoosin, nielun imusolmukkeen aiheuttamat patogeenit;

d) alkueläimet - myrkyllisen plasmodiumin aiheuttava aiheuttaja.

Jos kemoterapian periaatteita rikotaan, kehittyy resistenttejä mikrobien kantoja. Resistenssin syyt: mikrobit tuottavat enemmän PABA-proteiinia, joka kehittää proteiinisynteesin ohitusreittejä. On tarpeen ottaa huomioon, että joillakin lääkkeillä, joiden molekyyli sisältää PABK-jäännöksen (esimerkiksi novokaiini), voi olla voimakas antisulfanilamidivaikutus,

Sulfonamidi Luokitus

1. Sulfonamidit, jotka imeytyvät huonosti ruoansulatuskanavasta ja vapautuvat hitaasti elimistöstä (pääasiassa suolistossa):

Sulgin - käytetään dysenteryyn, koliitin, enterokoliitin, dysenteeristen sauvojen kuljettamiseen, lavantaudit, suolen leikkauksen valmisteluun.

Ftalatsoli - jaettuna norsulfatsoliin ja ftaalihappoon. Merkinnät ovat samat. Vähemmän myrkyllistä kuin sulgiini.

2. Sulfonamidit, joilla on hyvä imeytyminen ruoansulatuskanavasta:

Norsulfatsoli vaikuttaa pääasiassa hemolyyttiseen streptokokkiin, pneumokokkeihin, gonokokkeihin, stafylokokkeihin, E. coliin. Se tunkeutuu aivoihin ja keuhkoihin. Sitä käytetään sisäisesti keuhkoputkentulehdusinfektioiden, aivokalvontulehduksen, stafylokokin ja streptokokin sepsis-infektioiden varalta. Syyt Crystalluriaan.

Sulfadimetoksiini (madribon) - tunkeutuu huonosti BBB: n läpi muihin elimiin ja kudokset tunkeutuvat hyvin. Se erittyy munuaisten kautta liukoisten glukuronidien muodossa, joten käytännössä ei aiheudu kiteitä.

SULFANILAMIDIN KÄSITTELYN YLEISET PERIAATTEET

1. Varhainen hoito.

2. Hoidon kulku on vähintään 7 päivää.

3. Suuret lääkeannokset.

Anna hoidon ensimmäisenä päivänä maksimaaliset yksittäiset ja päivittäiset annokset kylläisyydelle. Lyhytvaikutteisten sulfonamidien osalta suurin yksittäinen annos on 2,0; päivittäin 7,0; Vastaanottotaajuus on 4-6 kertaa. Seuraavina hoitopäivinä päivittäinen annos pienenee 1,0: lla päivässä. Kurssin annos 30,0.

Huumeet pitkävaikutteiset: nimität ensimmäisenä päivänä 2,0 kerran ja seuraavina päivinä - 0,5-1,0 kerran. Kurssiannos enintään 10,0.

4. Kristallurian ehkäisyyn tarvitaan emäksinen juoma (3 litraa nestettä päivässä).

5. Sulfaniilamidit aiheuttavat saprofyyttisten bakteerien estymistä suolistossa, syntetisoivat B-vitamiineja, joten on tarpeen määrätä B-vitamiinien keskimääräisiä annoksia.

6. Ennen hoitoa ja sen aikana verikokeita.

7. Selvitä potilaan siedettävyys ennen määräämistä.

sulfonamidit

Sulfonamidit ovat sulfaniilihappoamidin (para-aminobentseenisulfamidien) johdannaisia, para-aminobentsoehapon (PABA) rakenteellista analogia (kuvio 18.2). PABK on substraatti nukleiinihappojen synteesille mikrobisolussa. Tämän rakenteellisen samankaltaisuuden seurauksena sulfonamidit rikkovat nukleiinihappojen synteesiä monissa mikro-organismeissa, mikä takaa näiden lääkkeiden antimikrobisen vaikutuksen. Sulfonamidit olivat ensimmäisiä kemoterapeuttisia antimikrobisia aineita, joilla oli laaja kirjo vaikutus systeemiseen käyttöön: joidenkin tiedemiesten kuvitteellisen ilmaisun mukaan sulfonamidit tulivat "ensimmäisiksi lääkkeiksi muuttuneiksi magic huumeiksi", jotka vähentivät merkittävästi monien infektioiden sairastuvuutta ja kuolleisuutta. Pitkällä aikavälillä yli 70 vuotta kliinistä käyttöä monissa mikro-organismeissa, jotka ovat aiemmin herkkiä sulfonamidien vaikutuksille, on kehitetty vastustamaan näitä antimikrobisia aineita. Tämä pienensi sulfonamidien kliinistä merkitystä, rajoitti niiden käyttöä pääasiassa virtsateiden infektioihin. 1970-luvun puolivälistä lähtien joitakin sulfonamidia alkoi käyttää yhdistelmävalmisteiden muodossa bentsyylipyrimidiinien kanssa, jotka myös häiritsivät nukleiinihappojen synteesiä, erityisesti trimetopriimilla. Tämä yhdistelmä on synergistinen ja laajentaa yhdistelmälääkkeiden vaikutusta ja käyttöaiheita.

Kuva 18.2. Sulfonamidien kemiallinen rakenne

Historiallinen tausta. Vuonna 1932 saksalaiset tutkijat, jotka työskentelivät Farbenindustryn huolenaiheessa, Joseph Klarer ja Fritz Mitch, syntetisoitivat punaisen väriaineen streptozonin tai punaisen streptosidin, joka myöhemmin patentoitiin nimellä prontosil. Bayerin farmaseuttisen huolen laboratorion johtava saksalainen mikrobiologi Domagk (1895–1964) huomasi, että tämä väriaine pelasti hiiriä 10-kertaisesta tappavasta annoksesta hemolyyttisestä streptokokista ja muiden infektioiden taudinaiheuttajista. Havaittiin, että in vitro prontosililla ei ollut vaikutusta bakteereihin, mutta hiirten organismiin tuomisen jälkeen ne suojataan väistämättömältä kuolemalta. Tämän jälkeen löydettiin selitys tästä ristiriitaisuudesta - prontosilista kehon halkaisuissa sulfonamidien muodostamiseksi.

Prontosilu-tutkijan ensimmäinen kliininen tutkimus tehtiin omalla lapsellaan. Domagkin tytär, Hildegard, loukkaantui sormellaan ja kehittyi sepsis, jonka lopputulos oli tuolloin väistämätön. Epätoivoissaan Domagk joutui antamaan tyttärelleen vielä rekisteröimättömän tunkeutumisen, joka nopeasti vaikutti tytön elpymiseen. Domacc, voimakas antimikrobinen vaikutus pronosiliin, ilmoitettiin vuonna 1935 Deutsche Medizinische Wochenschrift -lehden artikkelissa "Panos bakteeri-infektioiden kemoterapiaan". Maailman tiedeyhteisö arvosti erittäin hyvin G. Domagkan löytämistä. Vuonna 1939 tutkijalle myönnettiin Nobelin fysiologian ja lääketieteen palkinto prontosilin antibakteerisen vaikutuksen löytämisestä, mutta Hitlerin määräyksellä Saksan kansalaisille kiellettiin saamasta Nobelin palkintoja. Domagk pidätettiin, vietti jonkin aikaa Gestapossa ja joutui luopumaan Nobelin palkinnosta. Domagk sai Nobelin palkinnon saajan mitalin ja tutkintotodistuksen vain vuonna 1947 ilman rahallista palkintoa, joka sääntöjen mukaan palautettiin bonusrahaston varaukseen.

Sulfa-lääkkeiden luokittelu farmakokineettisten ominaisuuksien mukaan:

1. Sulfonamidit imeytymiseen, jotka imeytyvät hyvin ruoansulatuskanavaan.

1.1. Lyhytvaikutteinen (puoliintumisaika alle 6:00) - sulfanilamidi (streptosidi tai valkoinen streptosidi) sulfadimidiini (sulfadimeziini).

1.2. Sulfonamidit, joilla on keskimääräinen vaikutusaika (puoliintumisaika on alle 10:00): sulfametoksatsoli, osa yhdistelmälääkkeestä.

1.3. Pitkä vaikutus (eliminaation puoliintumisaika 24-28 tuntia) - Sulfadimetoksiini.

1.4. Lisääntynyt vaikutus (eliminaation puoliintumisaika yli 48 h) - sulfaatti.

2. Sulfonamidit, jotka imeytyvät huonosti ja toimivat suolistossa: ftalatsoli.

3. Sulfonamidit paikalliseen käyttöön: sulfasetamidi (sulfasyylinatrium), hopea- sulfatsiini (sulfargiini), hopeasulfadiatsiini (dermaziini).

Gerhard Johannes Paul Domagk

Gerhard Johannes Paul Domagk (1895-1964 s.)

4. Sulfonamidien yhdistetyt valmisteet.

4.1. Salisyylihapolla: salatsosulfapyridiini (sulfasalatsiini), sa lazodimethoksin.

4.2. Trimetoprimilla: biseptoli (ko-trimoxatsoli, baktrim).

Sulfonamidien farmakokinetiikka. Sulfonamidit imeytyvät hyvin ruuansulatuskanavaan, kun taas pitkävaikutteiset sulfonamidit ovat hitaampia kuin lyhytkestoiset. Ne luovat veressä suuria pitoisuuksia lääkkeitä, 20 - 90% sulfonamidista sitoutuu plasman proteiineihin. Samalla sulfonamidit syrjäyttävät muita aineita proteiineista, erityisesti bilirubiinista, joten näitä lääkkeitä ei määrätä hyperbilirubinemialle. Levitetään laajalti kudoksissa ja kehon nesteissä, myös CSF: ssä (lukuun ottamatta sulfadimetoksiinia). Sulfonamidien bakteriostaattisia konsentraatioita syntyy keuhkoissa, maksassa, munuaisissa sekä pleuraalisissa, askites-, synoviaalisissa nesteissä ja sappeen. Toiminnan kesto määräytyy myös lääkeaineen imeytymisen voimakkuudesta munuaisissa: sulfadimetoksiini imeytyy uudelleen yli 90%: lla, korkea imeytymisaste on tyypillinen sulfeenille.

Sulfonamidit metaboloituvat pääasiassa maksassa asetyloinnilla tai glukuronidaatiolla. Asetyloidut sulfonamidit liukenevat huonosti veteen, joten kun ne poistetaan munuaisista, erityisesti happaman virtsan läsnä ollessa, ne muodostavat kiteitä. Sulfonamidien laskemisen ja liukoisuuden lisäämisen estämiseksi on tarpeen luoda virtsan emäksinen reaktio, joka määrää potilaalle bikarbonaattimineraalivedet (emäksinen juoma). On epäkäytännöllistä käsitellä happamia elintarvikkeita (happamia hedelmiä ja vihanneksia, mehuja) sulfonamidien käsittelyssä.

Sulfonamidit eliminoituvat munuaisilla. Yleensä virtsassa lääkkeiden pitoisuus on 10-20 kertaa suurempi kuin veressä. Jos munuaisten erittymistoimintoa rikotaan, sulfonamidien annosta on vähennettävä ja munuaisten vajaatoiminnassa sulfonamidit ovat vasta-aiheisia.

Farmakologiset sulfa-lääkkeet.

Sulfonamidit vaikuttavat bakteriostaattisesti mikro-organismeihin.

Sulfonamidien spektri:

1. Bakteerit - grampositiiviset kokit (streptokokit) ja gram-negatiiviset kokit (meningokokit), E. coli, shigella, Vibrio-kolera, klostridia, pernarutto, difteria.

2. Klamydiat - trakoman ja ornitoosin patogeenit, nocardia, pneumocystis.

3. Actinomycetes (parakokidioidit).

4. Yksinkertaisin - tokoplasmoosin ja malarian patogeenit.

Hopeaa sisältävät valmisteet ovat hopea- sulfatsiini (sulfargiini), hopeasulfadiatsiini (dermaziini), jotka ovat aktiivisia haavainfektioita vastaan.

Sulfonamidien vaikutusmekanismi on tyypillinen esimerkki kilpailevasta antagonismista. Sulfonamidit siirretään bakteerisoluun samoilla kuljettajilla, jotka kantavat PABA: ta, mikä siten vähentää PABA: n vapaiden kantajien määrää. Tulevaisuudessa sulfonamidit kilpailevat PABA: n kanssa dihydropteroaattisyntaasin entsyymin aktiivisesta kohdasta, reagoivat dihydropiinihapon muodostumiseen ja muodostavat foolihapon ei-funktionaalisia analogeja. Estetty puriinien ja pyrimidiinien synteesi, bakteerien kasvu ja lisääntyminen (kuva 18.3). Koska ei ole tapahtunut foolihapon synteesiä makroorganismin soluissa, vaan ainoastaan ​​dihydrofolihapon käyttö, valmisteet eivät vaikuta puriinien ja pyrimidiinien muodostumiseen potilaan kehossa.

Kuva 18.3. Antimikrobisten synteettisten kemoterapeuttisten aineiden vaikutusmekanismit

Useimpien mikro-organismien reseptorien ja entsyymien affiniteetti sulfaatti-nilamidiviin on vähemmän affiniteetti PABA: han, joten mikrobien kasvun tukahduttamiseksi tarvitaan huomattavasti suurempia sulfanilamidien pitoisuuksia kuin PABA. Sulfonamidien hoidossa hoidon alkuvaiheessa on tarpeen käyttää huumausaineiden shokki- (lastaus) annoksia ja ylläpitää jatkuvasti korkeita lääkepitoisuuksia (rationaalisen sulfanellamidoterapian periaate).

Sulfonamidien antimikrobista vaikutusta inhiboivat lääkkeet, jotka ovat kemiallisesti peräisin PABA: sta (esimerkiksi novokaiini, novokainamidi). Lääkkeiden farmakologinen vaikutus vähenee myös haavassa tulehduksen, lannan ja kudoksen tuhoutumisen vuoksi, koska PABA: n pitoisuudet ovat suuret.

Käyttöaiheet sulfonamidien käyttöön.

I. imeytyvien sulfonamidien nauttiminen:

1.1. Virtsa- ja sappiteiden infektioiden hoito.

1.2. Meningokokkitartunnan ehkäisy.

1.3. Nocardian aiheuttamien infektioiden hoito.

1.4. Parakokidioidomykoosilla.

1.5. Toksoplasmoosin ja malarian hoito.

1.6. Trakoomalla ja ornitoosilla.

1.7. Taudin ehkäisy.

II. Paikallinen sovellus:

2.1. Bakteerisen sidekalvotulehduksen hoitamiseksi trakoman adjuvanttihoidossa sekä niiden ennaltaehkäisyssä, mukaan lukien gonorrheaalisen blefariitin (sapen) ehkäisyyn vastasyntyneillä, käytetään 30% tai 20% liuoksia ja 30% silmävoiteita sulfasetamidia (natriumsulfasyyli).

2.2. Sulfonamidien hopeasuoloja käytetään paikallisesti voiteiden, palovammojen, troofisten haavaumien ja imeytymien muodossa.

Sulfonamidien sivuvaikutukset.

1. Allergiset reaktiot - usein esiintyvät komplikaatiot, erityisesti usein esiintyvä ihottuma, joskus kuumetta. Harvoin - vaarallisempia vaikutuksia, erityisesti Stevens-Johnsonin oireyhtymä (erythema multiforme, jolla on korkea kuolleisuus), myrkyllinen epidermaalinen nekrolyysi (Lyellin oireyhtymä) - kaikkien ihokerrosten nekroosi niiden irtoamisella, sisäelinten vaurioituminen ja usein (25%) kuolemaan johtava lopputulos.

2. kristalluria, jossa on munuaisten tubulaarinen vaurio ja oireet munuaiskolikissa.

3. Verisolujen vaurioituminen (hematopoeesin heikentyminen) - leukopenia, agranulosytoosi, aplastinen ja hemolyyttinen anemia (jälkimmäinen kehittyy synnynnäisen glukoosi-6-fosfaattihydrogenaasin puutteen kanssa). Veren kuvausta on tarpeen hallita sulfonamidien ottamisen yhteydessä.

4. Bilirubiinin enkefalopatia - hyperbilirubinemia vastasyntyneillä.

6. Valoherkät reaktiot.

Sulfonamidien yhdistetyt valmisteet muiden lääkkeiden kanssa Sulfonamidien ja bentsyylipyrimidinidijohdannaisten yhdistelmä Bentsyylipyrimidiinit - trimetopriimi ja pyrimetamiini - rikkovat seuraavaa vaihetta nukleiinihappojen synteesissä. Ne estävät dihydrofolaattireduktaasin, joka rikkoo proteiinien synteesiä ja metaboliaa. Ihmisen analoginen entsyymi on resistentti näille aineille. Bentsyylipyrimidiinillä on suurempi lipofiilisyys ja ne ovat paremmin jakautuneita kehon kudoksiin kuin sulfonamidit, joten yhdistetyssä valmisteessa on 5 osaa sulfaniliamideja 1 osassa trimetoprimiä ja 20 osaa pyrimetamiinia - 20 osaa sulfanilamidia.

Trimetopriimi on heikko emäs ja konsentraatit eturauhas- ja emätinesteissä, jotka ovat happamia, mikä mahdollistaa sen, että näillä väliaineilla on suurempi antibakteerinen aktiivisuus kuin muilla mikrobilääkkeillä.

Useimmat mikro-organismit ovat herkkiä suurille trimetopriimipitoisuuksille virtsassa (100 mg suun kautta 12 tunnin välein). Lääkettä voidaan käyttää keinona monoterapiaan akuuttien virtsatieinfektioiden läsnä ollessa.

Yksittäiset mikro-organismit voivat olla resistenttejä bentsyylipyrimidiniumille, esimerkiksi eräille suolistoryhmän bakteereille, Haemophilukselle ja muille.

Haittavaikutukset Bentsyylipyrimidiinit sekä muut antifolaattilääkkeet, jotka aiheuttavat foolihapon puutteeseen liittyviä sivuvaikutuksia, ovat megaloblastinen anemia, leukopenia, agranulosytoosi. Bentsyylipyrimidinidin vastalääke on foolihappo, joka on määrättävä potilaille bentsyylipyrimidiinin käytön jälkeen, jotta estetään jälkimmäisten myrkylliset vaikutukset hematopoieettisissa soluissa. Trimetopriimin suuret annokset aiheuttavat hyperkalemiaa.

Yhdistelmälääkkeet vaikuttavat samanaikaisesti kahteen nukleiinihapposynteesin entsyymiin ja niillä on suurempi spektri- ja bakterisidinen vaikutus.

Sulfonamidien ja trimetoprim-ko-trimoxatsolin (biseptoli, bac der) yhdistelmä. Se sisältää sulfanilamidia, jonka keskimääräinen kesto on sulfametoksatsoli ja trimetopriimi.

Käyttöaiheet. Biseptoli on valittu lääke keuhkokuume, toksoplasmoosin hoitoon; shigelloosin enteriitti; ampisilliini- ja kloramfenikoliresistentit salmonellatartunnat; otiitti-media; monimutkaiset alempi ja ylempi virtsateiden infektiot; prostatiitti, listerioosi, chancroid, melioidoosi. Se on toisen linjan lääke Staphylococcus aureuksen aiheuttamien infektioiden hoidossa. Lääke on määrätty 2 tablettia kahdesti päivässä 12 tunnin välein. Tällaiset annokset voivat olla riittäviä kroonisten virtsateiden infektioiden pitkittyneelle estämiselle. Voit käyttää toistuvia (toistuvia) virtsateiden infektioita (erityisesti naisilla postkoitaalisen infektion ehkäisemiseksi) kemoprofylaaksi, joten voit käyttää 1 tablettia 2 kertaa viikossa useita kuukausia.

Sulfonamidien ja pyrimetamiinisulfasalatsiinin (salatsosulfupyridin) yhdistelmä hajoaa 5-aminosalisyylihapoksi ja sulfapyridiiniksi (sulfanilamidi imeytyy hitaasti suolesta) Lääkeaine hajoaa suolistossa salisyylihapoksi, jolla on anti-inflammatorinen vaikutus, ja vastaavat sulfanilamidyrit ja ryhmä ei-aktiivisia tutkijoita ja ryhmä ei-aktiivisia tutkijoita ja ryhmä ei-aktiivisia tutkijoita ja ryhmä ei-aktiivisia tutkijoita ja ryhmä ei-aktiivisia ihmisiä ja ryhmä ei-aktiivisia ihmisiä ja joukko ei-aktiivisia ihmisiä ja joukko ei-aktiivisia ihmisiä ja joukko ei-aktiivisia ihmisiä ja joukko ei-aktiivisia ihmisiä, ja joukko ei-aktiivisia ihmisiä, ja joukko ei-aktiivisia ihmisiä, ja joukko ei-aktiivisia ihmisiä, ja joukko ei-aktiivisia ihmisiä, ja joukko ei-aktiivisia ihmisiä, ja joukko ei-aktiivisia ihmisiä, ja joukko ei-aktiivisia ihmisiä, ja joukko ei-aktiivisia ihmisiä, ja joukko ei-aktiivisia ihmisiä ja useita ihmisiä, jotka tarvitsevat sitä. suolet (haavainen paksusuolitulehdus, Crohnin tauti). Muuten salisyylihappoa on vaikea antaa alemmalle suolistolle ilman, että se vahingoittaa mahan limakalvoa.

Käyttöaiheet. Haavainen paksusuolitulehdus, krooninen tulehduksellinen suolistosairaus (haavainen paksusuolitulehdus, Crohnin tauti (granulomatoottinen koliitti) jne.).

Sulfaniilisporidneenilääkkeet. sulfonit

Sulfonit ovat tärkeimpiä lääkkeitä lepraa (lepraa) hoidettaessa. Tässä taudissa rifamysiiniryhmän anti-TB-antibiootit ja fluorokinolonit, joita käytetään yhdessä sulfonin kanssa, ovat myös tehokkaita.

heille huume on otettu suun kautta. Diafenyylisulfonilla on bakteriostaattinen vaikutus. Monia vuosia sitä on käytetty kaikenlaisen lepran hoitoon, mutta sen epäsäännöllinen ja riittämätön käyttö (moottorihoito) on johtanut sekä primäärisen että sekundaarisen resistenssin kehittymiseen. Diafenyylisulfonia käytetään myös herpetiformien dermatiitin hoitoon ja Pneumocystis-keuhkokuumeen ehkäisyyn.

Dapsone aiheuttaa allergisia reaktioita, kuten nodulaarista lepraattista punoitusta.