Insuliini: erityksen säätely

• Tuotteet

Ihmisen haima erittää jopa 40-50 yksikköä. insuliinia päivässä, mikä vastaa 15-20% rauhasen kokonaishormonista. Insuliinieritys on energiasta riippuvainen prosessi, johon kuuluu mikrotubulia ja mikrosuodatuksia saarekkeiden B-soluista ja useita välittäjiä.

Glukoosipitoisuuden lisääminen veressä on tärkein fysiologinen ärsyke insuliinin eritykselle. Insuliinin erityksen kynnysarvo on 80–100 mg: n paasto-glukoosipitoisuus, ja suurin vaste saavutetaan glukoosipitoisuudella 300-500 mg. insuliinieritys vastauksena glukoosipitoisuuden kasvuun on kaksivaiheinen (kuvio 105). Välitön vaste tai reaktion ensimmäinen vaihe alkaa 1 minuutin kuluessa glukoosipitoisuuden kasvusta ja kestää 5-10 min. Sitten tulee hitaampi ja pidempi toinen vaihe, joka päättyy välittömästi glukoosi-ärsykkeen poistamisen jälkeen. Nykyisten käsitteiden mukaan insuliinivasteen kahden vaiheen läsnäolo heijastaa kahden eri solunsisäisen osaston tai insuliinin olemassaolon olemassaoloa. Glukoosin absoluuttinen pitoisuus plasmassa ei ole ainoa insuliinierityksen determinantti. B-solut reagoivat myös plasman glukoosipitoisuuden muutosnopeuteen.

Oraalinen glukoosi on paljon voimakkaampi insuliinin erityksen stimulaatio kuin laskimonsisäisesti. Tästä seuraa, että glukoosin lisäksi insuliinin eritystä vaikuttavat myös ruoansulatuskanavan erilaiset hormonit, kuten sekretiini, kolecystokiniini, gastriini ja enteroglukagon. Suurin rooli tässä prosessissa kuuluu kuitenkin mahalaukun inhiboivaan polypeptidiin (GIP).

Insuliinin erityksen glukoosi-säätelyn kaksi mekanismia ehdotetaan. Yhden hypoteesin mukaan glukoosi on vuorovaikutuksessa reseptorin kanssa, luultavasti lokalisoitu B-solun pintamembraaniin, mikä johtaa erittymismekanismin aktivoitumiseen. Toinen hypoteesi perustuu siihen, että solunsisäiset metaboliitit ovat mukana insuliinin erityksen stimuloinnissa tai metabolisten reittien, kuten pentoosifosfaatti shuntin, sitruunahapposyklin tai glykolyysin, nopeudessa. Molemmat hypoteesit löysivät kokeellisia todisteita.

Insuliinin vapautuminen vaikuttaa moniin hormoneihin. Alfa-adrenergiset agonistit, erityisesti adrenaliini, estävät insuliinin eritystä, vaikka stimuloivat tätä prosessia glukoosilla. Beetadrenergiset agonistit stimuloivat insuliinin eritystä, luultavasti lisäämällä solunsisäisen cAMP: n pitoisuutta. Tämä mekanismi vaikuttaa ilmeisesti mahalaukun inhiboivan peptidin vaikutuksesta, joka lisää insuliinin eritystä, sekä TSH: n, ACTH: n, gastriinin, sekretiinin, kolecystokiniinin ja enteroglukagonin suurten pitoisuuksien vaikutuksia.

Kasvuhormonin, kortisolin, istukan laktogeenin, estrogeenin ja progestiinien liiallisten määrien kroonisessa vuorovaikutuksessa myös insuliinieritys kasvaa. Siksi ei ole yllättävää, että insuliinin eritys lisääntyy merkittävästi raskauden loppuvaiheessa.

Monet lääkkeet stimuloivat insuliinin eritystä, mutta sulfonyyliureajohdannaisia ​​käytetään useimmiten terapeuttisiin tarkoituksiin. Tyypin II diabeteksen (insuliiniriippuvainen) hoitoon käytetään laajalti aineita, kuten tolbutamidia, jotka stimuloivat insuliinin eritystä eri tavalla kuin glukoosi.

Kun glukoosin erityksen stimulointi lisää O: n kulutusta₂ ja ATP: n käyttö. Tämä liittyy K + -kalvon depolarisaatioon, mikä johtaa Ca ++: n nopeaan tunkeutumiseen soluun potentiaalisesti riippuvan kanavan kautta. Insuliinia sisältävien erittävien rakeiden fuusio plasmamembraanin kanssa ja tuloksena oleva insuliinieritys on kalsiumista riippuva prosessi. Insuliinin erittymisen stimulointi glukoosilla tapahtuu fosfatidyylinatsitolimetaboliittien osallistuessa.

CAMP osallistuu myös insuliinieritykseen, joka tehostaa glukoosin ja aminohappojen vaikutuksia. Tämä nukleotidi voi stimuloida Ca ++: n vapautumista solunsisäisistä organelleista tai aktivoida kinaasin, joka fosforyloi jonkin mikrokalvojärjestelmän komponentin - mikrotubulukset (mikä aiheuttaa sen herkkyyden Ca ++: lle ja sen kyvyn suostua). Solunulkoisen Na ++: n korvaaminen millä tahansa muulla yksiarvoisella kationilla vähentää glukoosin ja muiden insuliinin eritystä edistävien aineiden vaikutuksia; Na ++ voi säätää Ca ++: n solunsisäistä pitoisuutta kuljetusjärjestelmän kautta.

Haiman hormonit

Haima, sen hormonit ja taudin oireet

Haima on ruoansulatuskanavan toiseksi suurin rauta, sen paino on 60-100 g, pituus 15-22 cm.

Haiman endokriinista aktiivisuutta hoitavat Langerhansin saaret, jotka koostuvat erilaisista solutyypeistä. Noin 60% haiman saarekeista on β-soluja. Ne tuottavat hormoni-insuliinia, joka vaikuttaa kaikentyyppisiin aineenvaihduntaan, mutta vähentää ensisijaisesti glukoosipitoisuutta veriplasmassa.

Pöytä. Haiman hormonit

Insuliini (polypeptidi) on ensimmäinen proteiini, joka on saatu synteettisesti kehon ulkopuolella vuonna 1921 Beilis ja Banti.

Insuliini lisää dramaattisesti lihas- ja rasvasolujen kalvon läpäisevyyttä glukoosille. Tämän seurauksena glukoosin siirtymisnopeus näihin soluihin kasvaa noin 20 kertaa verrattuna glukoosin siirtymiseen soluihin insuliinin puuttuessa. Lihasoluissa insuliini edistää glykogeenin synteesiä glukoosista ja rasvasoluista - rasvasta. Insuliinin vaikutuksesta solumembraanin läpäisevyys kasvaa aminohappojen suhteen, joista proteiinit syntetisoidaan soluissa.

Kuva Suuret hormonit, jotka vaikuttavat veren glukoositasoihin

Saaren a-solut erittävät toisen haiman hormonin, glukagonin, (noin 20%). Glukagoni on sen kemiallisen luonteen omaava polypeptidi ja sen fysiologinen vaikutus insuliiniantagonisti. Glukagoni lisää glykogeenin hajoamista maksassa ja lisää glukoosin määrää veriplasmassa. Glucagon auttaa mobilisoimaan rasvaa rasvapoikoista. Useat hormonit toimivat glukagonina: kasvuhormonina, glukokortukadina, adrenaliinina, tyroksiinina.

Pöytä. Insuliinin ja glukagonin tärkeimmät vaikutukset

Exchange-tyyppi

insuliini

glukagonin

Lisää solukalvon läpäisevyyttä glukoosiin ja sen käyttöä (glykolyysi)

Stimuloi glykogeenisynteesiä

Alentaa verensokeria

Stimuloi glykogenolyysiä ja glukooneeneesiä

Tarjoaa kontrainsular toimintaa

Lisää verensokeria

Ketonikappaleiden määrä veressä laskee

Ketonikappaleiden määrä veressä nousee

Kolmannen haiman hormonin, somatostatiinin, erittävät 5 solua (noin 1-2%). Somatostatiini estää glukagonin vapautumista ja glukoosin imeytymistä suolistossa.

Haiman hyper- ja hypofunktio

Haiman hypofunktion sattuessa tapahtuu diabetes mellitus. Sille on ominaista joukko oireita, joiden esiintyminen liittyy verensokerin nousuun - hyperglykemiaan. Kohonnut verensokeri ja siten glomerulaarinen suodos johtaa siihen, että munuaistubulusten epiteeli ei reagoi glukoosia täydellisesti, joten se erittyy virtsaan (glukosuria). Virtsassa on sokerin menetys - sokerin virtsaaminen.

Virtsan määrä lisääntyy (polyuria) 3 - 12 ja harvoin jopa 25 litraa. Tämä johtuu siitä, että imeytymätön glukoosi lisää virtsan osmoottista painetta, joka pitää siinä vettä. Putket eivät ime vettä riittävästi, ja munuaisten kautta erittyvän virtsan määrä lisääntyy. Dehydraatio aiheuttaa voimakkaan janon diabetesta sairastaville potilaille, mikä johtaa runsaan veden saantiin (noin 10 litraa). Glukoosin poistamisen yhteydessä virtsassa dramaattisesti lisää proteiinien ja rasvojen kulutusta aineina, jotka tuottavat kehon energia-aineenvaihduntaa.

Glukoosin hapettumisen heikentyminen johtaa rasvan aineenvaihdunnan häiriintymiseen. Muodostuvat rasvojen epätäydellisen hapettumisen tuotteet - ketonirungot, mikä johtaa veren siirtymiseen happamalle puolelle - acidoosi. Ketonikappaleiden ja acidoosin kertyminen voi aiheuttaa vakavan, kuolemaan uhkaavan tilan - diabeettisen kooman, joka etenee tajuttomuuden, hengitysvaikeuksien ja verenkierron kanssa.

Haiman hyperfunktio on hyvin harvinainen sairaus. Veren liiallinen insuliini vähentää sen sokeria jyrkästi - hypoglykemiaa, joka voi johtaa tajunnan menetykseen - hypoglykeminen kooma. Tämä johtuu siitä, että keskushermosto on hyvin herkkä glukoosin puutteelle. Glukoosin käyttöönotto poistaa kaikki nämä ilmiöt.

Haiman toiminnan säätely. Insuliinin tuotantoa säätelee negatiivinen takaisinkytkentämekanismi riippuen glukoosipitoisuudesta veriplasmassa. Kohonnut verensokeri lisää insuliinin tuotantoa; hypoglykemian olosuhteissa insuliinin muodostuminen on päinvastoin estynyt. Insuliinituotanto voi lisääntyä vagushermoston stimuloinnin myötä.

Haiman endokriininen toiminta

Haimasta (paino 70-80 g: n aikuisessa) on sekoitettu. Nielun acinar-kudos tuottaa ruoansulatusmehua, joka näkyy pohjukaissuolen luumenissa. Haiman endokriinitoimintaa suorittavat klusterit (0,5 - 2 miljoonaa) epiteelistä peräisin olevia soluja, joita kutsutaan Langerhansin saariksi (Pirogov - Langerhans) ja jotka muodostavat 1-2% sen massasta.

Langerhansin saarekesolujen parakriinisäätö

Saarilla on useita endokriinisia soluja:

• a-solut (noin 20%), jotka muodostavat glukagonin;
• β-solut (65-80%), syntetisoivat insuliinia;
• 5-solut (2-8%), syntetisoivat somatostatiinia;
• PP-solut (alle 1%), jotka tuottavat haiman polypeptidiä.

Nuoremmilla lapsilla on G-soluja, jotka tuottavat gastriiniä. Haiman tärkeimmät hormonit, jotka säätelevät aineenvaihduntaa, ovat insuliini ja glukagoni.

Insuliini on polypeptidi, joka koostuu kahdesta ketjusta (A-ketju koostuu 21 aminohappotähteestä ja B-ketju koostuu 30 aminohappotähteestä), jotka on kytketty disulfidisilloilla. Insuliini kuljetetaan verellä pääasiassa vapaassa tilassa ja sen pitoisuus on 16-160 μED / ml (0,25-2,5 ng / ml). Päivän aikana (aikuisen terveen henkilön 3-solut tuottavat 35-50 U insuliinia (noin 0,6-1,2 U / kg ruumiinpainoa).

Pöytä. Mekanismit glukoosin kuljettamiseksi soluun

Kankaan tyyppi

mekanismi

GLUT-4-proteiinin kantajaa tarvitaan solukalvon glukoosikuljetukseen.

Insuliinin vaikutuksesta tämä proteiini siirtyy sytoplasmasta plasmamembraaniin ja glukoosi tulee soluun helpottuneen diffuusion avulla.

Insuliinin stimulointi johtaa glukoosin saannin lisääntymiseen soluun on 20 - 40-kertainen suurin insuliinin määrä riippuu glukoosin kuljetuksesta lihas- ja rasvakudokseen

Solukalvo sisältää erilaisia ​​glukoositransporteriproteiineja (GLUT-1, 2, 3, 5, 7), jotka insertoidaan membraaniin insuliinista riippumatta.

Näiden proteiinien avulla diffuusiota helpottamalla glukoosi kuljetetaan soluun pitoisuusgradienttia pitkin.

Insuliinista riippumattomiin kudoksiin kuuluvat: aivot, ruoansulatuskanavan epiteeli, endoteeli, erytrosyytit, linssi, Langerhansin saarten p-solut, munuaissauma, siemenrakkulat

Insuliinin eritys

Insuliinieritys on jaettu perusasentoon, jossa on voimakas vuorokausirytmi ja ruokaa.

Peruseritys tarjoaa optimaalisen veren glukoosipitoisuuden ja anabolisten prosessien kehossa unen aikana ja aterioiden välillä. Se on noin 1 U / h ja se vastaa 30-50% päivittäisestä insuliinin eritystä. Peruseritys vähenee huomattavasti fyysisen rasituksen tai paastoamisen myötä.

Elintarvikkeiden stimuloima erittyminen on ruoan saannin aiheuttama perusinsuliinin erityksen lisääntyminen. Sen tilavuus on 50-70% päivittäisestä. Tämä eritys ylläpitää veren glukoosin tasoa suoliston ristikkäisen täydennyksen olosuhteissa, mahdollistaa tehokkaan solujen oton ja käytön. Erittymisen ilmentyminen riippuu kellonajasta, sillä on kaksivaiheinen merkki. Veriin erittyvän insuliinin määrä vastaa suunnilleen hiilihydraattien määrää ja jokaista 10-12 g hiilihydraattia on 1-2,5 U insuliinia (2-2,5 U aamulla, 1-1,5 U illalla, noin 1 U illalla, noin 1 U illalla ). Yksi syy tähän insuliinierityksen riippuvuuteen vuorokaudesta on korkea insuliinihormoneiden (pääasiassa kortisolin) pitoisuus veressä aamulla ja sen lasku illalla.

Kuva Insuliinin eritysmekanismi

Stimuloidun insuliinin erityksen ensimmäinen (akuutti) vaihe ei kestä kauan ja liittyy hormonin β-solujen eksosytoosiin, joka on jo kertynyt aterioiden välillä. Se johtuu β-solujen stimuloivasta vaikutuksesta, joka ei ole niin paljon glukoosia kuin ruoansulatuskanavan hormoneina - gastriini, enteroglukagon, glytintiini, glukagonin kaltainen peptidi 1, joka erittyy veren ruoan saannin ja ruoansulatuksen aikana. Insuliinin erityksen toinen vaihe johtuu insuliinin erittymisestä p-soluissa itse glukoosin avulla, jonka taso veressä nousee sen imeytymisen seurauksena. Tämä toiminta ja lisääntynyt insuliinieritys jatkuu, kunnes glukoositaso saavuttaa normaalin henkilön, ts. 3,33 - 5,55 mmol / l laskimoveressä ja 4,44 - 6,67 mmol / l kapillaariveressä.

Insuliini vaikuttaa kohdesoluihin stimuloimalla 1-TMS-membraanireseptoreita, joissa on tyrosiinikinaasiaktiivisuutta. Tärkeimmät insuliinikohtaiset solut ovat maksan hepatosyytit, luurankolihasten myosyytit, rasvakudoksen adiposyytit. Yksi sen tärkeimmistä vaikutuksista on veren glukoosin väheneminen, insuliini toteutuu kohonneiden glukoosin imeytymisen avulla verestä. Tämä saavutetaan aktivoimalla niihin kohdesolujen plasmamembraaniin upotetut transmebraniset glukoosinsiirtimet (GLUT4) ja lisäämällä glukoosinsiirtonopeutta verestä soluihin.

Insuliini metaboloituu 80%: iin maksassa, loput munuaisissa ja pieninä määrinä lihas- ja rasvasoluissa. Sen puoliintumisaika verestä on noin 4 minuuttia.

Insuliinin pääasialliset vaikutukset

Insuliini on anabolinen hormoni ja sillä on useita vaikutuksia eri kudosten kohdesoluihin. On jo mainittu, että yksi sen tärkeimmistä vaikutuksista, veren glukoosipitoisuuden aleneminen, toteutetaan lisäämällä sen sitoutumista kohdesoluihin, kiihdyttämällä glykolyysimenetelmiä ja hapettavia hiilihydraatteja. Glukoosipitoisuuksien vähenemistä helpottaa insuliinin glykogeenisynteesin stimulointi maksassa ja lihaksissa, glukoneogeneesin tukahduttaminen ja glykogenolyysi maksassa. Insuliini stimuloi kohdesolujen aminohappojen ottoa, vähentää kataboliaa ja stimuloi proteiinisynteesiä soluissa. Se myös stimuloi glukoosin muuttumista rasvaksi, triasyyliglyserolien kerääntymistä rasvakudokseen adiposyyteissä ja estää niiden lipolyysiä. Siten insuliinilla on yleinen anabolinen vaikutus, joka parantaa hiilihydraattien, rasvojen, proteiinien ja nukleiinihappojen synteesiä kohdesoluissa.

Insuliinilla on soluja ja useita muita vaikutuksia, jotka ilmentymisnopeudesta riippuen jaetaan kolmeen ryhmään. Nopeat vaikutukset toteutuvat sekunteina hormonin sitoutumisen jälkeen reseptoriin, esimerkiksi glukoosin, aminohappojen, kaliumin imeytymisen soluilla. Hitaat vaikutukset kehittyvät muutaman minuutin kuluessa hormonitoiminnan alusta - proteiinikatabolian entsyymien aktiivisuuden estäminen, proteiinisynteesin aktivoituminen. Insuliinin viivästyneet vaikutukset alkavat muutamassa tunnissa sen sitoutumisesta reseptoreihin - DNA: n transkriptio, mRNA: n translaatio ja solujen kasvun ja lisääntymisen kiihtyminen.

Kuva Insuliinitoimintamekanismi

Perusinsuliinin erityksen pääasiallinen säätely on glukoosi. Sen pitoisuuden nousu veressä yli 4,5 mmol / l: iin liittyy insuliinin erityksen lisääntyminen seuraavalla mekanismilla.

Glukoosi → helpotti GLUT2-proteiinin kuljettajan diffuusiota β-solujen → glykolyysin ja ATP: n kertymiseen → ATP-herkkien kaliumkanavien sulkemiseen → vapautumisen viivästymiseen, K + -ionien kertymiseen soluun ja sen kalvon depolarisaatioon → jännitteestä riippuvien kalsiumkanavien avaamiseen ja Ca2-ionien avaamiseen + soluun → Ca2 + -ionien kertyminen sytoplasmaan → insuliinin lisääntynyt eksosytoosi. Insuliinin eritystä stimuloidaan samalla tavalla kuin galaktoosin, mannoosin, p-ketohapon, arginiinin, leusiinin, alaniinin ja lysiinin veren pitoisuudet.

Kuva Insuliinin erityksen säätely

Hyperkalemia, sulfonyyliureajohdannaiset (lääkkeet diabeteksen tyypin 2 hoitoon), jotka estävät p-solujen plasmamembraanin kaliumkanavia, lisäävät niiden eritystä. Lisätään insuliinin eritystä: gastriini, sekretiini, enteroglukagon, glytiniini, glukagonin kaltainen peptidi 1, kortisoli, kasvuhormoni, ACTH. Asetyylikoliinin insuliinierityksen lisääntymistä havaitaan, kun ANS: n parasympaattinen jako on aktivoitu.

Insuliinin erityksen inhibitio havaitaan hypoglykemian aikana, somatostatiinin, glukagonin vaikutuksesta. Katekoliamiinilla on estävä vaikutus, joka vapautuu SNA: n aktiivisuuden lisääntyessä.

Glukagoni on haiman saarekelaitteen a-solujen muodostama peptidi (29 aminohappotähdettä). Kuljetus verellä vapaassa tilassa, jossa sen pitoisuus on 40-150 pg / ml. Sen vaikutukset kohdistuvat kohdesoluihin, stimuloivat 7-TMS-reseptoreita ja lisäävät niissä cAMP-tasoa. Hormonin puoliintumisaika on 5-10 minuuttia.

Glukogonin sisäinen toiminta:

• Stimuloi Langerhansin saarekkeiden β-soluja ja lisää insuliinieritystä
• Aktivoi maksan insuliinia
• Sillä on antagonistisia vaikutuksia aineenvaihduntaan.

Kaavio toiminnallisesta järjestelmästä, joka tukee veren glukoosin optimaalista tasoa aineenvaihdunnassa

Glukagonin tärkeimmät vaikutukset kehoon

Glukagoni on katabolinen hormoni ja insuliiniantagonisti. Toisin kuin insuliinilla, se lisää veren glukoosia parantamalla glykogenolyysiä, tukahduttamalla glykolyysin ja stimuloimalla glukooneeneesiä maksan hepatosyyteissä. Glukagoni aktivoi lipolyysiä, aiheuttaa lisääntynyttä rasvahappojen tarjontaa sytoplasmasta mitokondrioihin niiden β-hapettumisen ja ketonirunkojen muodostumisen vuoksi. Glukagoni stimuloi proteiinien kataboliaa kudoksissa ja lisää urean synteesiä.

Glukagonin erittyminen lisääntyy hypoglykemian myötä, aminohappojen, gastriinin, koletsystokiniinin, kortisolin, kasvuhormonin vähenemisen. Lisääntynyttä eritystä havaitaan SNA: n aktiivisuuden lisääntyessä ja β-AR: n stimuloinnissa kate- holiamiinien kanssa. Tämä tapahtuu fyysisen rasituksen, paastoamisen aikana.

Glukagonin erittymistä inhiboivat hyperglykemia, rasvahappojen ja ketonikappaleiden ylimäärä veressä, sekä insuliinin, somatostatiinin ja secretiinin vaikutuksen alaisena.

Haiman endokriinisen toiminnan loukkaukset voivat ilmetä hormonien riittämättömänä tai liiallisena erittymisenä ja johtaa dramaattisiin glukoosin homeostaasin häiriöihin - hyper- tai hypoglykemian kehittymiseen.

Hyperglykemia on verensokerin lisääntyminen. Se voi olla akuutti ja krooninen.

Akuutti hyperglykemia on usein fysiologinen, koska se johtuu yleensä glukoosin virtauksesta veressä syömisen jälkeen. Sen kesto ei yleensä ylitä 1-2 tuntia, koska hyperglykemia estää glukagonin vapautumisen ja stimuloi insuliinin eritystä. Kun verensokeri nousee yli 10 mmol / l, se alkaa erittyä virtsaan. Glukoosi on osmoottisesti aktiivinen aine, ja sen ylimäärään liittyy veren osmoottisen paineen nousu, joka voi johtaa solun dehydraatioon, osmoottisen diureesin kehittymiseen ja elektrolyyttien häviämiseen.

Krooninen hyperglykemia, jossa kohonnut veren glukoosipitoisuus säilyy tunteina, päivinä, viikkoina tai enemmän, voi vahingoittaa monia kudoksia (erityisesti verisuonia) ja siksi sitä pidetään patologisena ja / tai patologisena tilana. Se on tunnusomaista aineenvaihduntatautien ja endokriinisen rauhan toiminnan häiriöiden ryhmälle.

Yksi yleisimmistä ja vakavimmista on diabetes mellitus (DM), joka vaikuttaa 5-6 prosenttiin väestöstä. Taloudellisesti kehittyneissä maissa diabetespotilaiden määrä kaksinkertaistuu 10–15 vuoden välein. Jos diabetes kehittyy β-solujen aiheuttaman insuliinin eritysrikkomuksen vuoksi, sitä kutsutaan tyypin 1 diabetekseksi - diabetes mellitus-1. Sairaus voi kehittyä myös insuliinitoiminnan tehokkuuden vähenemisenä kohdesoluihin iäkkäillä ihmisillä, ja sitä kutsutaan diabeteksen tyypin 2 diabetekseksi 2. Tämä vähentää kohdesolujen herkkyyttä insuliinin toimintaan, joka voidaan yhdistää p-solujen eritysfunktion rikkomiseen (ruoan erityksen ensimmäisen vaiheen menetys).

DM-1: n ja DM-2: n yleinen oire on hyperglykemia (glukoosipitoisuuden nousu laskimoon veressä tyhjässä vatsassa yli 5,55 mmol / l). Kun glukoosipitoisuus veressä nousee 10 mmol / l: iin ja enemmän, glukoosi näkyy virtsassa. Se lisää osmoottista painetta ja lopullisen virtsan tilavuutta, ja siihen liittyy polyuria (lisääntynyt virtsan määrä ja määrä 4-6 l / vrk). Potilaan kehittyy jano ja lisääntynyt nesteen saanti (polydipsia) veren ja virtsan lisääntyneen osmoottisen paineen vuoksi. Hyperglykemiaan (etenkin DM-1: n kanssa) liittyy usein rasvahappojen epätäydellisen hapettumisen tuotteiden - hydroksibutyrihappojen ja asetoetikkahappojen (ketonikappaleiden) kerääntyminen, joka ilmenee uloshengitetyn ilman ja / tai virtsan tyypillisen hajua, acidoosin kehittymistä. Vaikeissa tapauksissa tämä voi aiheuttaa keskushermoston toimintahäiriön - diabeettisen kooman kehittymisen, johon liittyy tajunnan menetys ja kehon kuolema.

Liiallinen insuliinipitoisuus (esimerkiksi kun vaihdetaan insuliinihoitoa tai stimuloidaan sen erittymistä sulfonyyliurea-lääkkeillä) johtaa hypoglykemiaan. Sen vaara on se, että glukoosi toimii aivosolujen tärkeimpänä energialähteenä ja kun sen pitoisuus laskee tai puuttuu, aivojen toiminta häiriintyy toimintahäiriön, vahingon ja (tai) neuronikuoleman vuoksi. Jos alhainen glukoositaso säilyy tarpeeksi kauan, voi kuolema. Siksi hypoglykemiaa, jonka veren glukoosipitoisuus laskee alle 2,2-2,8 mmol / l, pidetään tilana, jossa minkä tahansa erikoisalueen lääkärin on annettava potilaalle ensiapua.

Hypoglykemia voidaan jakaa reaktiiviseen, syömisen jälkeen ja tyhjään vatsaan. Reaktiivisen hypoglykemian syy on lisääntynyt insuliinieritys aterian jälkeen, mikäli perinnöllinen heikentynyt sietokyky sokereille (fruktoosi tai galaktoosi) tai herkkyys muutokselle aminohappoa leusiinille sekä potilaille, joilla on insuliinia (β-solukasvain). Paastoarvojen hypoglykemian syyt voivat olla glykogenolyysin ja (tai) glukoneogeneesin epäonnistuminen maksassa ja munuaisissa (esim. Jos kontrainsulaarisia hormoneja on pulaa: glukagoni, katekoliamiinit, kortisoli), liiallinen glukoosin käyttö kudoksissa, insuliinin yliannostus jne.

Hypoglykemia ilmenee kahdessa merkkiryhmässä. Hypoglykemian tila on elimistölle stressaavaa, ja sen seurauksena sympaattisen oireyhtymän toiminnan lisääntyminen lisää katekoliamiinien määrää veressä, mikä aiheuttaa takykardiaa, mydriaasia, vapinaa, kylmää hikiä, pahoinvointia ja voimakkaan nälän tunteen. Sympatoadrenaalisen järjestelmän hypoglykemian aktivoinnin fysiologinen merkitys on katekoliamiinien neuroendokriinisten mekanismien aktivoituminen glukoosin nopeaan mobilisointiin veressä ja sen tason normalisointi. Toinen ryhmä hypoglykemian oireita liittyy keskushermoston toimintahäiriöön. Ne ilmenevät ihmisessä huomion vähenemisenä, päänsärkyjen kehittymisenä, pelon tunteina, disorientaationa, tajunnan heikkenemisenä, kohtauksina, ohimenevänä halvaantumisena, koomana. Niiden kehittyminen johtuu voimakkaasta energia-substraattien puutteesta neuroneissa, jotka eivät voi saada riittävästi ATP: tä glukoosipitoisuuden puuttuessa. Neuroneilla ei ole glykogeenin, kuten hepatosyyttien tai myosyyttien, glukoosikerrostumismekanismeja.

Lääkäri (mukaan lukien hammaslääkäri) on valmistauduttava tällaisiin tilanteisiin ja pystyttävä tarjoamaan ensiapua diabeetikoille hypoglykemian tapauksessa. Ennen kuin aloitat hammashoidon, sinun täytyy selvittää, mitä sairauksia potilas kärsii. Jos hänellä on diabetes, potilaalle on kysyttävä hänen ruokavaliosta, käytetyistä insuliiniannoksista ja normaalista liikunnasta. On syytä muistaa, että hoidon aikana koettu stressi on lisäriski hypoglykemialle potilaalla. Näin ollen hammaslääkärillä on oltava sokeri valmiina missä tahansa muodossa - sokeria, karkkia, makeaa mehua tai teetä. Kun potilaalla on merkkejä hypoglykemiasta, sinun on välittömästi lopetettava hoito ja, jos potilas on tajuissaan, anna hänelle sokeria missä tahansa muodossa suun kautta. Jos potilaan tila pahenee, on ryhdyttävä välittömästi toimenpiteisiin tehokkaan lääkärin hoitamiseksi.

Glukoosin aineenvaihdunnan häiriöt ihmiskehossa

Eri tekijöiden valtavan määrän vuoksi elimistössä oleva glukoosinvaihtoprosessi voi häiritä ja aiheuttaa epämiellyttäviä seurauksia. Harkitse yleisimpiä glukoosin metabolisia häiriöitä.

Insuliinihypertensio

Ihmiset, jotka tarttuvat ruokavalioon ja yrittävät taistella ylipainoisesti, kohtaavat usein ongelmia, kuten tuloksen puuttumista tai päinvastoin vielä suurempaa painonnousua.

Tosiasia on, että monilla ihmisillä on hitaampi aineenvaihdunta eli ns. Mikä se on? Lyhyesti sanottuna tämä on silloin, kun haima tuottaa hiilihydraatteja sisältävien elintarvikkeiden syömiseen liian paljon insuliinia, joka tuottaa hiilihydraatteja suoraan rasvasoluihin, joissa ne muunnetaan rasvaksi.

Tällaisen rikkomisen glukoosin aineenvaihduntaa elimistössä tulisi noudattaa ruokavaliota, kiinnittäen huomiota hiilihydraatteihin, joilla on alhainen glykeeminen indeksi.

Glykinen indeksi on indikaattori, joka määrittää veressä olevan sokerin (sokerin) sisällön muutoksen, eli kuinka paljon sokeripitoisuus veressä kasvaa riippuen tietystä tuotteesta. Mitä korkeampi tuotteen glykeeminen indeksi on, sitä korkeampi on sokerin taso veressä, kun se tulee elimistöön, mikä puolestaan ​​johtaa kehon tuottamaan voimakkaan annoksen insuliinia, jonka kautta syötyjä hiilihydraatteja ei säilytetä glykogeeninä maksassa ja lihakset, mutta lähetetään lähinnä rasvapoikkoihin.

Siksi ihmisille, jotka kärsivät insuliinista, on tärkeää kuluttaa hiilihydraatteja, joilla on alhainen glykeeminen indeksi, joka suhteellisen hitaasti lisää verensokeritasoa.

On huomattava, että glykeeminen indeksi on suhteellinen käsite. Sen valmistuksen perustaksi otettiin glukoosi, sen glykeeminen indeksi oli 100 ja kaikkien muiden tuotteiden indeksit muodostavat tietyn määrän prosentteja suhteessa glukoosin glykeemiseen indeksiin. Esimerkiksi kuumien keitettyjen perunoiden GI on 98, valkoisen leivän GI on 69, rusinojen GI on 64.

Itse asiassa glykeeminen indeksejä kehitettiin ajoissa, jotta diabeetikoille annettaisiin ruokavalion tarkoituksenmukaisempi luominen. Kuitenkin kävi ilmi, että rasitusten harjoittajien keskuudessa glykeeminen indeksi on erittäin kiinnostava. [4]

diabetes

Diabetes mellitus on kroonisen hyperglykemian ja glykosurian kliininen oireyhtymä, joka johtuu absoluuttisesta tai suhteellisesta insuliinipuutoksesta, joka johtaa metabolisiin häiriöihin, verisuonten vaurioihin (erilaiset angiopatiat), neuropatiaan ja patologisiin muutoksiin eri elimissä ja kudoksissa. [6]

On huomattava, että pitkäaikainen kasvuhormonin antaminen voi johtaa diabetekseen. Hyperglykemiaa aiheuttamalla se stimuloi insuliinin jatkuvaa erittymistä, joka lopulta johtaa B-solujen kulumiseen. [8]

Riittämätön insuliinisynteesi. Metaboliset häiriöt sisältävät myös lisääntyneen glykogeenin hajoamisen maksassa ja lihaksissa, hidastaa proteiinien ja rasvojen biosynteesiä, vähentää glukoosioksidoitumista kudoksissa, kehittää negatiivista typpitasapainoa, lisää kolesterolia ja muita lipidejä veressä. [5]

Lisääntynyt insuliinieritys

Aiemmin oletettiin, että insuliinin eritystä säätelevät vain veren glukoosipitoisuus. Tutkiessamme kuitenkin insuliinin roolia proteiinien ja rasvojen aineenvaihdunnassa kävi ilmeiseksi, että tällaisessa sääntelyssä tärkeä merkitys veren aminohapoille annetaan yhdessä muiden tekijöiden kanssa.

Verensokerin lisääntyminen stimuloi insuliinin eritystä. Kun tyhjä vatsa on normaali glukoosipitoisuus 80 - 90 mg / dl, insuliinierityksen nopeus on minimaalinen - 25 ng / min per 1 kg kehon painoa kohti, mikä luonnehtii hyvin pienen fysiologisen aktiivisuuden. Jos yhtäkkiä glukoosipitoisuus veressä kasvaa 2-3 kertaa suhteessa normaan ja pysyy tässä tasossa jonkin aikaa, insuliinieritys kasvaa merkittävästi ja kahdessa vaiheessa.

1. Insuliinipitoisuus plasmassa kasvaa lähes 10 kertaa 3-5 minuutissa sen jälkeen, kun glukoositasot ovat nousseet nopeasti. tämä on seurausta siitä, että jo kerätyt insuliini vapautetaan välittömästi Langerhansin saarten beetasoluista. Korkea insuliinin vapautumisaste ei kuitenkaan säily pitkään, insuliinipitoisuus laskee, ja se on lähes puolet normaaleista arvoista 5-10 minuutin kuluttua.

2. Noin 15 minuutin kuluttua alkaa toinen insuliinin erityksen nousu, jolloin muodostuu tasanko 2-3 tuntia; tällä hetkellä erittymisnopeus ylittää yleensä edellisen maksimimäärän. Havaittu prosessi on seurausta sekä jo tallennetun insuliinin lisä vapautumisesta että entsyymijärjestelmien aktivoinnista, jotka syntetisoivat ja vapauttavat uusia insuliiniosia saarekkeista.

Suhde perustuu palauteperiaatteeseen veren glukoosipitoisuuden ja insuliinierityksen tason välillä.
Heti kun glukoosipitoisuus veressä ylittää 100 mg / dl verta, insuliinierityksen nopeus kasvaa nopeasti ja saavuttaa huippunsa, jolloin 10-25 kertaa korkeampi kuin basaalisen erityksen taso, kun glukoosipitoisuus veressä saavuttaa 400-600 mg / dl. Niinpä glukoosin stimuloima insuliinierityksen kasvu on erittäin nopea sekä saavutetulla nopeudella että saavutetulla tasolla.

Insuliinin erityksen lopettaminen tapahtuu yhtä nopeasti kuin sen kasvu, lähes 3-5 minuuttia sen jälkeen, kun veren glukoosipitoisuus on laskettu normaaliin paastoon.

Glukoosipitoisuuden nousuun liittyvä insuliinierityksen luonne on takaisinkytkentämekanismilla, joka on erittäin tärkeä glukoosipitoisuuden ylläpitämiseksi veressä. Sen mukaisesti mikä tahansa veren glukoosin lisäys lisää insuliinin eritystä. Ja insuliini puolestaan ​​lisää glukoosin virtausta maksan, lihasten ja muiden kudosten soluihin ja alentaa glukoosin tasoa palauttamalla sen normaaleihin arvoihin.

Insuliini on nuorin hormoni.

rakenne

Insuliini on proteiini, joka koostuu kahdesta peptidiketjusta A (21 aminohappoa) ja B: stä (30 aminohappoa), jotka on kytketty disulfidisilloilla. Kokonaisuudessaan kypsässä ihmisinsuliinissa on 51 aminohappoa ja sen molekyylipaino on 5,7 kDa.

synteesi

Insuliini syntetisoidaan haiman β-soluissa preproinsuliinin muodossa, jonka N-päässä on terminaalinen 23-aminohapposignaalisekvenssi, joka toimii johtimena koko molekyylille endoplasmisen reticulumin onteloon. Tässä terminaalinen sekvenssi katkaistaan ​​välittömästi ja proinsuliini kuljetetaan Golgin laitteeseen. Tässä vaiheessa A-ketju, B-ketju ja C-peptidi ovat läsnä proinsuliinimolekyylissä (liitäntä on liitos). Golgin laitteessa proinsuliini pakataan erittyviin rakeisiin yhdessä hormonien "kypsymiseen" tarvittavien entsyymien kanssa. Kun rakeet siirretään plasmamembraaniin, muodostuu disulfidisiltoja, C-peptidisideaine (31 aminohappoa) katkaistaan ​​ja lopullinen insuliinimolekyyli muodostetaan. Valmiissa rakeissa insuliini on kiteisessä tilassa heksameerin muodossa, joka on muodostettu kahden Zn2 ​​+ -ionin kanssa.

Insuliinisynteesikaavio

Synteesin ja erityksen säätely

Insuliinin erittyminen tapahtuu jatkuvasti, ja noin 50% β-soluista vapautuvasta insuliinista ei liity mitenkään ruoan saantiin tai muihin vaikutuksiin. Päivän aikana haima vapauttaa noin 1/5 insuliinireservistä.

Insuliinin erityksen pääasiallinen stimuloija on glukoosipitoisuuden lisääntyminen veressä yli 5,5 mmol / l, suurin eritys saavuttaa 17-28 mmol / l. Tämän stimulaation erityispiirre on insuliinierityksen kaksivaiheinen kasvu:

• Ensimmäinen vaihe kestää 5-10 minuuttia ja hormonipitoisuus voi nousta 10-kertaiseksi, minkä jälkeen sen määrä laskee,
• Toinen vaihe alkaa noin 15 minuuttia hyperglykemian alkamisen jälkeen ja jatkuu koko sen ajan, mikä johtaa hormonin tason nousuun 15-25 kertaa.

Mitä pidempi glukoosipitoisuus pysyy, sitä suurempi on β-solujen lukumäärä insuliinieritykseen.

Insuliinisynteesin induktio tapahtuu siitä hetkestä, kun glukoosi tunkeutuu soluun insuliinin mRNA: n translaatioon. Sitä säätelevät insuliinigeenin transkription lisääntyminen, insuliinin mRNA: n stabiilisuuden kasvu ja insuliinimRNA: n translaation lisääntyminen.

Insuliinin erityksen aktivoituminen

1. Kun glukoosi tunkeutuu β-soluihin (GluT-1: n ja GluT-2: n kautta), se fosforyloidaan heksokinaasi IV: llä (glukokinaasi, jolla on alhainen affiniteetti glukoosia kohtaan),

2. Seuraavaksi glukoosi hapetetaan aerobisella tavalla, kun taas glukoosin hapettumisnopeus riippuu lineaarisesti sen määrästä,

3. Tämän seurauksena ATP kerääntyy, jonka määrä riippuu myös suoraan veren glukoosipitoisuudesta,

4. ATP: n kertyminen stimuloi ionisten K + -kanavien sulkemista, mikä johtaa membraanin depolarisaatioon,

5. Kalvon depolarisaatio johtaa potentiaalisesti riippuvien Ca2 + -kanavien avaamiseen ja Ca2 + -ionien virtaukseen soluun,

6. Saapuvat Ca2 + -ionit aktivoivat fosfolipaasi C: tä ja käynnistävät kalsiumfosfolipidisignaalin transduktiomekanismin muodostaen DAG: n ja inositolitrifosfaatin (IF₃)

7. IF: n ulkonäkö₃ sytosolissa avautuu Ca 2 + -kanavia endoplasmisessa retikulumissa, mikä nopeuttaa Ca2 + -ionien kertymistä sytosoliin,

8. Ca2 + -ionien konsentraation jyrkkä kasvu solussa johtaa erittyvien rakeiden siirtymiseen plasmamembraaniin, niiden fuusioon sen kanssa ja kypsien insuliinikiteiden eksosytoosin ulkopuolelle,

9. Seuraavaksi kiteiden hajoaminen, Zn 2+ -ionien erottaminen ja aktiivisten insuliinimolekyylien vapautuminen verenkiertoon.

Kaavio insuliinisynteesin solunsisäisestä säätelystä osallistumalla glukoosiin

Kuvattua johtamismekanismia voidaan säätää yhteen suuntaan tai toiseen useiden muiden tekijöiden, kuten aminohappojen, rasvahappojen, ruoansulatuskanavan hormonien ja muiden hermosäädösten, vaikutuksen alaisena.

Aminohapoista lysiini ja arginiini vaikuttavat eniten hormonin erittymiseen. Mutta ne eivät itse yksinään stimuloi eritystä, niiden vaikutus riippuu hyperglykemian läsnäolosta, ts. aminohapot tehostavat vain glukoosin vaikutusta.

Vapaat rasvahapot ovat myös tekijöitä, jotka stimuloivat insuliinin eritystä, mutta myös vain glukoosin läsnä ollessa. Kun hypoglykemialla on päinvastainen vaikutus, joka estää insuliinigeenin ilmentymisen.

Looginen on insuliinierityksen positiivinen herkkyys ruoansulatuskanavan hormonien vaikutukselle - inkretiinit (enteroglukagon ja glukoosista riippuvaista insulinotrooppista polypeptidiä), kolecystokiniini, sekretiini, gastriini, mahalaukun estävä polypeptidi.

Insuliinin erittymisen lisääminen pitkäkestoisella somatotrooppisen hormonin, ACTH: n ja glukokortikoidien, estrogeenien, progestiinien kanssa on kliinisesti tärkeä ja jossain määrin vaarallinen. Tämä lisää β-solujen poistumisen riskiä, ​​insuliinisynteesin vähenemistä ja insuliiniriippuvaisen diabeteksen esiintymistä. Tämä voidaan havaita käytettäessä näitä hormoneja hoidossa tai niiden hyperfunktioon liittyvissä patologioissa.

Haiman β-solujen hermosääntely sisältää adrenergisen ja kolinergisen säätelyn. Kaikki jännitykset (emotionaalinen ja / tai fyysinen rasitus, hypoksia, hypotermia, vammoja, palovammoja) lisäävät sympaattisen hermoston toimintaa ja estävät insuliinin erittymistä a: n aktivoinnin vuoksi.₂-adrenergisiin reseptoreihin. Toisaalta β: n stimulointi₂-adrenoretseptori johtaa lisääntyneeseen eritykseen.

Insuliinieritystä kontrolloi myös n.vagus, jota puolestaan ​​valvoo hypotalamus, joka on herkkä veren glukoosipitoisuudelle.

tavoite

Insuliinikohtaisia ​​elimiä ovat kaikki kudokset, joilla on siihen reseptoreita. Insuliinireseptoreita esiintyy lähes kaikissa soluissa paitsi hermosoluissa, mutta eri määriä. Hermosoluissa ei ole insuliinireseptoreita, koska se ei yksinkertaisesti läpäise veri-aivoestettä.

Insuliinireseptori on glykoproteiini, joka on rakennettu kahdesta dimeeristä, joista kukin koostuu a- ja β-alayksiköistä (aβ).₂. Molemmat alayksiköt koodataan yhdellä kromosomin 19 geenillä ja ne muodostuvat yksittäisen prekursorin osittaisen proteolyysin tuloksena. Reseptorin puoliintumisaika on 7-12 tuntia.

Kun insuliini sitoutuu reseptoriin, reseptorin konformaatio muuttuu ja ne sitoutuvat toisiinsa muodostaen mikroaggregaatteja.

Insuliinin sitoutuminen reseptoriin aloittaa fosforylaatioreaktioiden entsymaattisen kaskadin. Ensinnäkin, autofosforyloidut tyrosiinitähteet itse reseptorin solunsisäisessä domeenissa. Tämä aktivoi reseptorin ja johtaa seriinitähteiden fosforylaatioon spesifisessä proteiinissa, jota kutsutaan insuliinireseptorisubstraatiksi (SIR, tai useammin IRS englannin insuliinireseptorisubstraatista). Tällaisia ​​IRS-tyyppejä on neljä: IRS - 1, IRS - 2, IRS - 3, IRS - 4. Myös insuliinireseptorisubstraatteihin kuuluvat Grb-1- ja Shc-proteiinit, jotka eroavat IRS-aminohapposekvenssistä.

Kaksi mekanismia insuliinin vaikutusten toteuttamiseksi

Muita tapahtumia on jaettu kahteen alueeseen:

1. Fosfoinositol-3-kinaasien aktivoitumiseen liittyvät prosessit ohjaavat pääasiassa proteiinien, hiilihydraattien ja lipidien metabolian reaktioita (insuliinin nopea ja erittäin nopea vaikutus). Tähän kuuluvat myös prosessit, jotka säätelevät glukoosinsiirtäjien aktiivisuutta ja glukoosin imeytymistä.

2. MAP-kinaasientsyymien aktiivisuuteen liittyvät reaktiot - yleensä ne kontrolloivat kromatiinin aktiivisuutta (insuliinin hidas ja hyvin hidas vaikutus).

Tällainen alajako on kuitenkin ehdollinen, koska solussa on entsyymejä, jotka ovat herkkiä molempien kaskadireittien aktivoitumiselle.

Fosfatidyylinositoli-3-kinaasin aktiivisuuteen liittyvät reaktiot

Aktivoitumisen jälkeen IRS-proteiini ja joukko apu proteiineja myötävaikuttavat heterodimeerisen entsyymin fosfoinositol-3-kinaasin, joka sisältää säätelevää p85: tä (nimi tulee MM-proteiinista 85 kDa) ja katalyyttisen p110-alayksikön kiinnittymisestä kalvoon. Tämä kinaasi fosforyloi membraanifosfatidyyli-inositolifosfaatteja kolmannessa asemassa fosfatidyyli-inositol-3,4-difosfaatiksi (PIP₂) ja ennen fosfatidyylinositol-3,4,5-trifosfaattia (PIP₃). Pidetään pipina₃ voi toimia kalvon ankkurina muihin elementteihin insuliinin vaikutuksen alaisena.

Fosfatidyylinositol-3-kinaasin vaikutus fosfatidyyli-inositol-4,5-difosfaattiin

Näiden fosfolipidien muodostumisen jälkeen proteiinikinaasi PDK1 (3-fosfoinositidista riippuva proteiinikinaasi-1) aktivoituu, joka yhdessä DNA-proteiinikinaasin (DNA-PK, Englanti-DNA-riippuvainen proteiinikinaasi, DNA-PK) kanssa fosforyloi kaksi kertaa proteiinikinaasia B (jota usein kutsutaan myös nimellä AKT1, englanti RAC-alfa-seriini / treoniini-proteiinikinaasi), joka on kiinnitetty kalvoon PIP: n kautta₃.

Fosforylaatio aktivoi proteiinikinaasi B: n (AKT1), se lähtee kalvosta ja siirtyy sytoplasmaan ja solun tumaan, jossa se fosforyloi lukuisia kohdeproteiineja (yli 100 kappaletta), jotka antavat lisäsoluvasteen:

Fosfoinositoli-3-kinaasimekanismi insuliinitoiminnassa

• erityisesti proteiinikinaasi B: n (AKT1) vaikutus johtaa glukoosinkuljettimien GluT-4 liikkumiseen solukalvoon ja glukoosin imeytymiseen myosyyttien ja adiposyyttien avulla.
• myös aktiivinen proteiinikinaasi B (AKT1) fosforyloi ja aktivoi fosfodiesteraasia (PDE), joka hydrolysoi cAMP: n AMP: ksi, jolloin cAMP: n pitoisuus kohdesoluissa vähenee. Koska cAMP: n osallistuessa aktivoituu proteiinikinaasi A, joka stimuloi glykogeeni-TAG-lipaasia ja fosforylaasia, koska insuliini on adiposyyteissä, lipolyysi suppressoituu ja maksassa glykogenolyysi pysäytetään.

Fosfodiesteraasin aktivointireaktiot

• Toinen esimerkki on proteiinikinaasi B: n (AKT) vaikutus glykogeenisyntaasikinaasiin. Tämän kinaasin fosforylaatio inaktivoi sen. Tämän seurauksena se ei kykene toimimaan glykogeenisyntaasilla, fosforyloimaan ja inaktivoimaan sitä. Siten insuliinin vaikutus johtaa glykogeenisyntaasin säilymiseen aktiivisessa muodossa ja glykogeenin synteesissä.

Reaktiot, jotka liittyvät MAP-kinaasireitin aktivointiin

Tämän polun alussa pelataan toinen insuliinireseptorisubstraatti - Shc-proteiini (Src (homologia 2 -domeeni, joka sisältää transformoitua proteiinia 1)), joka sitoutuu aktivoituun (autofosforyloituun) insuliinireseptoriin. Seuraavaksi Shc-proteiini vuorovaikutuksessa Grb-proteiinin (kasvutekijän reseptoriin sitoutuneen proteiinin) kanssa ja pakottaa sen liittymään reseptoriin.

Myös kalvossa on jatkuvasti proteiinia Ras, joka on rauhallisessa tilassa suhteessa BKT: hen. Ras-proteiinin lähellä on "apu" -proteiineja - GEF (eng. GTF -vaihtokerroin) ja SOS (eng. Son of sevenless) ja proteiinin GAP (eng. GTPase-aktivointitekijä).

Shc-Grb-proteiinikompleksin muodostuminen aktivoi GEF-SOS-GAP-ryhmän ja johtaa BKT: n korvaamiseen GTP: llä Ras-proteiinissa, joka aiheuttaa sen aktivoinnin (Ras-GTP-kompleksi) ja signaalin siirron Raf-1-proteiinikinaasiin.

Kun proteiinikinaasi aktivoidaan, Raf-1 kiinnittyy plasmamembraaniin, fosforyloi lisää kinaaseja tyrosiini-, seriini- ja treoniinitähteillä ja myös vuorovaikutuksessa samanaikaisesti insuliinireseptorin kanssa.

Seuraavaksi aktivoitunut Raf-1 fosforyloi (aktivoi) MAPK: n proteiinikinaasia (englanninkielinen mitogeeniaktivoitu proteiinikinaasi, jota kutsutaan myös MEK: ksi, englanninkieliseksi MAPK / ERK-kinaasiksi), joka puolestaan ​​fosforyloi MAPK-entsyymin (MAP-kinaasi, tai muuten ERK, englanninkielinen solunulkoinen signaalin säätämä kinaasi).

1. Kun MAP-kinaasi on aktivoitu suoraan tai muiden kinaasien kautta, fosforyloi sytoplasmiset proteiinit muuttamalla niiden aktiivisuutta, esimerkiksi:

• fosfolipaasi A2: n aktivointi johtaa arakidonihapon poistamiseen fosfolipideistä, joka sitten muunnetaan eikosanoideiksi,
• ribosomaalisen kinaasin aktivoituminen laukaisee proteiinien t
• proteiinifosfataasien aktivoituminen johtaa monien entsyymien defosforylaatioon.

2. Erittäin laajamittainen vaikutus on insuliinisignaalin siirtäminen ytimeen. MAP-kinaasi fosforyloi itsenäisesti ja aktivoi siten useita transkriptiotekijöitä, mikä varmistaa tiettyjen jakamisen, erilaistumisen ja muiden soluvasteiden kannalta tärkeiden geenien lukemisen.

MAP-riippuvainen polku insuliinivaikutuksia varten

Yksi tähän mekanismiin liittyvistä proteiineista on transkriptiotekijä CREB (eng. CAMP-vaste-elementin sitova proteiini). Inaktiivisessa tilassa tekijä defosforyloituu eikä vaikuta transkriptioon. Aktivointisignaalien vaikutuksesta tekijä sitoutuu tiettyihin CRE-DNA-sekvensseihin (eng. CAMP-vaste-elementteihin), vahvistamalla tai heikentäen DNA: sta saatujen tietojen lukemista ja sen toteutusta. MAP-kinaasireitin lisäksi tekijä on herkkä proteiinikinaasiin A ja kalsium-kalmoduliiniin liittyville signalointireiteille.

Insuliinin vaikutusten nopeus

Insuliinin biologiset vaikutukset jaetaan kehitystasolla:

Erittäin nopea vaikutus (sekuntia)

Nämä vaikutukset liittyvät transmembraanikuljetusten muutoksiin:

1. Na + / K + -ATPaasien aktivointi, joka aiheuttaa Na + -ionien vapautumisen ja K + -ionien pääsyn soluun, mikä johtaa insuliinille herkkien solujen (paitsi hepatosyyttien) kalvojen hyperpolarisoitumiseen.

2. Na + / H + -vaihtimen aktivointi monien solujen sytoplasmisessa membraanissa ja poistuminen H + -ionien solusta vastineeksi Na + -ioneille. Tämä vaikutus on tärkeä tyypin 2 diabeteksen verenpainetaudin patogeneesissä.

3. Kalvon Ca2 + -ATPaasien inhibointi johtaa Ca2 + -ionien viiveeseen solun sytosolissa.

4. Poistu glukoosi-kuljettajien GluT-4 myosyyttien ja adiposyyttien membraanista ja kasvaa 20–50-kertaiseksi glukoosikuljetuksen tilavuuteen soluun.

Nopeat tehosteet (minuutit)

Nopeat vaikutukset ovat metabolisten entsyymien ja säätelyproteiinien fosforylaation ja defosforylaation muutoksia. Tämän seurauksena aktiviteetti kasvaa.

• glykogeenisyntaasi (glykogeenivarasto),
• glukokinaasi, fosfofruktokinaasi ja pyruvaattikinaasi (glykolyysi),
• pyruvaattidehydrogenaasi (saada asetyyli-SkoA),
• HMG-Scoa-reduktaasi (kolesterolin synteesi),
• asetyyli-SCA-karboksylaasi (rasvahapposynteesi),
• glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasi (pentoosifosfaattireitti), t
• fosfodiesteraasi (hormonien adrenaliinin, glukagonin jne. mobilisoinnin vaikutusten lopettaminen).

Hitaat vaikutukset (minuutit)

Hidas vaikutukset ovat proteiinien geenien transkriptionopeuden muutos, joka vastaa solujen metaboliasta, kasvusta ja jakautumisesta, esimerkiksi:

1. Entsyymisynteesin induktio

• glukokinaasi ja pyruvaattikinaasi (glykolyysi),
• ATP-sitraatti-lyaasi, asetyyli-SCA-karboksylaasi, rasvahapposyntaasi, sytosolinen malaatidehydrogenaasi (rasvahappojen synteesi),
• glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasi (pentoosifosfaattireitti), t

2. mRNA-synteesin repressio, esimerkiksi PEP-karboksykinaasille (glukoneogeneesi).

3. Lisää S6-ribosomaalisen proteiinin seerumin fosforylaatiota, joka tukee translaatioprosesseja.

Hyvin hitaita vaikutuksia (tunti-päivä)

Hyvin hitaat vaikutukset toteuttavat mitogeneesiä ja solujen lisääntymistä. Näitä vaikutuksia ovat esimerkiksi

1. Somatomediinin synteesin maksan kasvu kasvuhormonista riippuen.

2. Lisätään solujen kasvua ja lisääntymistä synergismissa somatomediinin kanssa.

3. Solujen siirtyminen G1-vaiheesta solusyklin S-vaiheeseen.

patologia

vajaatoiminta

Insuliinista riippuvainen ja insuliinista riippumaton diabetes. Näiden patologioiden diagnosoimiseksi klinikalla käytetään aktiivisesti stressitestejä ja insuliinin ja C-peptidin pitoisuuden määrittämistä.

Insuliinin erityksen säätäminen tyypin 2 ja diabetes mellituksen osalta: inkretiinien rooli

Tietoja artikkelista

Kirjoittaja: Ametov A.S. (FSBEI DPO RMANPO Venäjän terveysministeriöstä, Moskova; valtion talousarvion terveyslaitos ”Z.A. Bashlyaeva Lastenklinikka”, Moskova DZ)

Viittaus: Ametov A.S. Insuliinin erityksen säätäminen tyypin 2 ja diabetes mellituksen osalta: inkretiinien rooli // BC. 2006. №26. S. 1867

Tyypin 2 diabetes on heterogeeninen sairaus, joka kehittyy synnynnäisten ja hankittujen tekijöiden yhdistelmän seurauksena. Professori Ralph De Fronzon mukaan tyypin 2 diabeteksen patofysiologia edustaa kahden samanaikaisesti esiintyvän prosessin huipentumista: toisaalta insuliiniresistenssiä, toisaalta riittämätöntä b-solutoimintoa insuliiniresistenssin voittamiseksi lisäämällä insuliinitasoja. Tältä osin tutkijat tutkivat b-solujen toimintaa normaaleissa ja patologisissa olosuhteissa.

Tavallisesti b-solut sopeutuvat nopeasti insuliinin herkkyyden vähenemiseen maksan tai perifeeristen kudosten tasolla, lisäämällä insuliinin eritystä ja estämällä paastoarvon hyperglykemian kehittymistä. Tyypin 2 diabeteksessa nälkän hyperglykemia kehittyy tapauksissa, joissa b-solujen toiminta on riittämätöntä insuliinin tuotannon ja erittymisen suhteen, mikä on välttämätöntä insuliiniresistenssin voittamiseksi. Epäilemättä nämä tekijät liittyvät läheisesti toisiinsa, vaikka näyttää täysin selvältä, että ilman häiriintymättömiä insuliinierityksiä hyperglykemia ei voi kehittyä, joten b-solut ja niiden toiminta ovat tämän ongelman "sydän".
Yli 25 vuotta sitten oli vakuuttavasti osoitettu, että potilailla, joilla on heikentynyt glukoositoleranssi tai tyypin 2 diabetes, insuliinierityksen kinetiikkaa ja insuliinivasteen vähenemistä ruoan kuormituksessa on rikottu.
Ottaen huomioon insuliinierityksen ongelmat normaalissa ja tyypin 2 diabeteksessa, on huomattava, että terveillä yksilöillä on vakio perusinsuliinin erittyminen, joka tapahtuu myös silloin, kun insuliinieritystä varten ei ole eksogeenisiä ärsykkeitä. Ja jopa niissä tapauksissa, joissa plasman glukoosipitoisuus on alhainen yön nopean (4,4–5,5 mmol / l) jälkeen, perusinsuliinin erittyminen säilyy edelleen ihmiskehossa.
On tunnettua, että postprandiaalisessa vaiheessa glukoosi pääsee verenkiertoon suoraan ruoan kanssa absorboituneista hiilihydraateista, ja sitten se jakautuu - pääasiassa luustolihaksille moninkertaisen insuliinivälitteisen glukoosin oton (HGI) lisääntymisen kautta. Ja koska tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla on rajallinen kyky lisätä nopeasti HGI: tä, postprandiaalinen glykemia lisääntyy merkittävästi.
On korostettava, että postprandiaalinen hyperglykemia voi kehittyä ja esiintyä useita vuosia ennen paastoarvon hyperglykemian kehittymistä ja esiintymistä ja ennen diabeteksen kliinistä ilmentymistä.
Glukoosireservien järjestäminen johtuu pääasiassa lihaskudoksesta, osittain siitä, että tämä kudos pystyy absorboimaan glukoosia nopeasti ja suurina määrinä estäen postprandiaalisen hyperglykemian kehittymisen fysiologisissa olosuhteissa. Lisäksi postprandiaalisten glukoositasojen vaihtelut ovat tärkeä osa päivittäistä hyperglykemiaa.
Nyt on vakuuttavasti osoitettu, että b-solut ovat vakavasti vastuussa glukoosipitoisuuksien ylläpitämisestä melko kapealla alueella ihmiskehossa. P.D. Home (2000), normaalien nuorten ja keski-ikäisten ihmisten glukoositaso on täysin vakaa yön yli ja on 4,3 mmol / l juuri ennen aamiaista. Aamiaisen jälkeen glukoosipitoisuus nousee ja saavuttaa 7,0 mmol / l 30 minuutin ajan, sitten laskee ja saavuttaa 5,5 mmol / l lähes samaan aikaan.
On huomattava, että tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla insuliinin erityksen lisääntyminen ravinnon saannin vuoksi hidastuu ja heikkenee. Joillakin potilailla insuliinivaste ruokavalioon on täysin poissa.
Tutkimuksen erityispaikassa on tiedot, jotka koskevat insuliinin bifaasista eritystä normaaleissa ja patologisissa olosuhteissa.
Nyt tiedetään, että insuliinieritys tapahtuu kaksivaiheisella tavalla, jolle on tunnusomaista terävien piikkien läsnäolo, joka kestää keskimäärin 10 minuuttia (ensimmäinen vaihe), jota seuraa insuliinin erityksen asteittainen lisääntyminen (toinen vaihe).
On olemassa näkökulma, että nämä kaksi vaihetta edustavat itse asiassa kahta erilaista saaren sisäistä insuliini-allasta. Ensimmäinen pooli tai välitön vastausryhmä on kvantitatiivisesti noin 5–10% insulan sisäisistä saaristosisältöistä. Puhumme insuliinirakeista, jotka ovat mahdollisimman lähellä b-solukalvoa, ja uskotaan, että tämä nopeasti erittyvä pooli tarjoaa ensimmäisen, varhaisen vaiheen insuliinierityksessä.
Toinen pooli, joko käyttövalmis insuliini-allas tai varajärjestelmä, joka vaatii adenosiinitrifosfaattiriippuvaisen insuliinia sisältävien rakeiden mobilisaation, siirtymällä asteittain ensimmäiseen pooliin, jota seuraa eksosytoosi, edustaa 90-95% b-solujen sisältämistä insuliinireserveistä tämä aikayksikkö.
Ei ole epäilystäkään siitä, että insuliinin erityksen molemmat faasit ovat tärkeitä normaalin glukoosin homeostaasin ylläpitämisessä. Tällä hetkellä insuliinierityksen ensimmäiseen vaiheeseen kiinnitetään kuitenkin paljon enemmän huomiota. Oletetaan, että tämä on tärkein tekijä insuliinin "varhaisessa" vapautumisessa ensimmäisen 30 minuutin aikana ruoan tai glukoosin nauttimisen jälkeen.
On mielenkiintoista huomata, että haiman b-solujen insuliinieritystä vastaava reaktio glukoosi-stimulaatioon on ensimmäisen vaiheen kehittyminen, joka ilmenee välittömästi glukoosin laskimonsisäisen antamisen jälkeen. Tätä seuraa insuliinin erityksen pieneneminen alhaisimpiin arvoihin ja sitten vastauksen pitkittyneen toisen vaiheen kehittyminen. Insuliinin erittymisen ensimmäinen vaihe kehittyy KATF: stä riippuvien (liipaisukanavien) aktivoinnin vuoksi, mikä lisää kalsiumin pitoisuutta ja vapauttaa rakeet "valmiina vapauttavasta" altaasta odotetusti. Tästä seuraa, että toinen vaihe sisältää rakeiden valmistuksen tyhjentämistä varten, mahdollisesti sisältäen translokaation ja kyvyn täyttää ennen eksosytoosia. Insuliinin erityksen toisen vaiheen kehittämisestä vastaavat mekanismit sisältävät KATP-riippuvaisia ​​kanavia, koska kalsiumin ja lisäsignaalien konsentraatio on tarpeen lisätä KATF-riippuvaisista kanavista riippumatta. Tällaisten lisäsignaalien taustalla olevat mekanismit eivät ole vielä tiedossa. Nykyaikaiset hypoteesit viittaavat sytosolisen pitkäketjuisen asetyyli-CoA: n, malaatti-pyruvaattisyklin, mitokondrioiden glutamaatin "viennin" lisääntymiseen ja ATP / ADP-suhteen kasvuun.
Ihmisillä kussakin b-solussa on noin 10 000 insuliinirakeita, joista vain 100 ovat valmiina vapauttamiseen.
On ilmeistä, että vapautumisen stimulaatio jopa yhden erittimen stimulaattorin, kuten glukoosin, avulla tapahtuu monien tekijöiden tiukasti koordinoidun vuorovaikutuksen mukaan rakeiden liikkeen suhteen: kiinnittyminen plasmamembraaniin, valmistelu vapautumiseen (täyttö) ja eksosytoosiin. Insuliinia sisältävien rakeiden kokonaismäärä b-soluissa ylittää merkittävästi määrän, joka tarvitaan yhden aterian yhteydessä olevan glykemian hallitsemiseksi. On tunnusomaista, että vain hyvin pieni prosenttiosuus rakeista ja siten koko insuliinipitoisuus rakeissa erittyy vasteena glukoosin stimulaatioon [Proks P. et ai., 1996].
On hyvin tunnettua, että on olemassa muita kuin glukoosin insuliinin eritys ärsykkeitä, kuten aminohappoja, vapaita rasvahappoja ja hormoneja. Neuraalisella säätelyllä on myös tärkeä rooli insuliinin erityksen stimuloinnissa.
On myös huomattava, että monet hormonit vaikuttavat b-soluihin joko stimuloimalla tai tukahduttamalla tai moduloimalla insuliinivastetta glukoosille.
Viime vuosina paljon tieteellistä ja käytännöllistä mielenkiintoa on tutkia ruoansulatuskanavan hormonien merkitystä insuliinin erityksen säätelyssä ja siten glukoosi-homeostaasin säätelyssä ihmiskehossa.
Tässä suhteessa on korostettava, että kirjallisuudessa on näyttöä ruoansulatuskanavan hormonien tärkeästä roolista, kuten glukagonin kaltaisesta peptidistä 1 (GLP-1) ja glukoosista riippuvaisesta insulinotrooppisesta polypeptidistä tai mahalaukun inhiboivasta peptidistä (HIP). Näitä hormoneja kutsutaan inkrekiineiksi, ja niiden vaikutus, joka johtaa haiman b-solujen glukoosista riippuvaisen insuliinin erityksen lisääntymiseen, kutsuttiin "inkretiinivaikutukseksi". Muuten, ”inkretiinivaikutusta” kuvattiin ensin vuonna 1960 ja se johtuu peptidihormoneista, joita suolen K- ja L-solut erittävät vastauksena ruokaan.
Suosituin ja tutkituin tällä hetkellä on GLP-1.
GLP-1 on proglukagonigeenin, glukagonin superperheen jäsenen, joka sisältää peptidihormoneja, kuten glukagonin, glukagonin kaltaisen peptidin 1, glukagonin kaltaisen peptidin 2, mahalaukun inhiboivan peptidin ja eksendiini-4: n, post-translaation tuotteen. Artikkelimme keskittyy GPP - 1: een.
GLP-1 tuottaa ohutsuolen entero-endokriiniset L-solut, ja sen erittymisen säätely ruoansulatuskanavan endokriinisoluista suoritetaan käyttämällä useita solunsisäisiä signaaleja, mukaan lukien proteiinikinaasi A, proteiinikinaasi C ja kalsium. Lukuisat kokeelliset tutkimukset ovat osoittaneet, että GLP-1: n eritystä kontrolloi ravintoaineet sekä hermo- ja hormonitoiminnot. On huomattava, että GLP-1: n plasman peruspitoisuus ihmisillä on välillä 5 - 10 pM ja kasvaa aterian jälkeen 50 pMol: iin.
Kieffer T.Y: n tutkimuksissa. (1999), Drucker D.J. (1998), Massimo S.P. (1998), osoitettiin, että GLP-1 erittyy vasteena sekoitettujen elintarvikkeiden ja tiettyjen ravintoaineiden, kuten glukoosin, rasvahappojen ja ravintokuitujen, saantiin. Siten oraalinen glukoosi ihmisillä johti GLP-1: n kaksivaiheiseen lisääntymiseen plasmassa, kun taas laskimonsisäiset glukoosinfuusioilla oli minimaalinen vaikutus [Hermann C., 1995]. Koska suurin osa L - soluista, jotka tuottavat GLP - 1: tä, sijaitsevat ohutsuolen distaalisissa osissa, GLP - 1: n nopean nousu plasmassa, joka havaitaan aterian jälkeen, voi johtua epäsuorista stimuloivista vaikutuksista. Roberge J.N. (1993) tehtiin olettamus proksimaalisen distaalisen silmukan läsnäolosta, joka välittää ravintoainetta stimuloivia signaaleja proksimaalisesta suolistosta hermosolujen ja endokriinisten vaikutusten kautta distaalisiin L-soluihin.
Kokeellisen työn analysoinnissa ehdotettiin, että ISU ja asetyylikoliini voivat olla tällaisen lähettimen ehdokkaita. Ihmisillä HIP ei kuitenkaan stimuloi GLP-1: n erittymistä, mikä osoittautui vakuuttavasti Nauck M.A.:n tutkimuksissa. (1993). Kirjallisuudessa käsitellään myös gastriiniä tuottavan peptidin roolia [Hermann - Rinke C., 2000] ja n. vagus, jolla on tärkeä rooli GLP-1: n nopean vapautumisen varmistamisessa distaalisista L-soluista ravintoaineiden saannin johdosta [Rocca A.S., 1999].
Täten GLP-1: n kaksivaiheinen erittyminen voi tapahtua johtuen hormonaalisten ja hermosolutekijöiden integroinnista, jotka stimuloivat GLP-1: n varhaisen vapautumisen (10–15 minuuttia), ja suora ravinnekontakti L-solujen kanssa stimuloi toista vaihetta (30–60 minuuttia) GLP-1 -eritys [Kieffer TY, 1999].
Vaikka tämä ongelma on vähemmän tutkittu, on myös huomattava, että insuliini ja somatostatiini - 28 [Hansen L., 2000] sekä galaniinin neuropeptidi [Hermann - Rinke C., 2000] tukahdutetaan GLP-1: n erittymisellä.
Kiertävän, biologisesti aktiivisen GLP-1: n puoliintumisaika on alle 2 minuuttia. Tällainen lyhyt plasman puoliintumisaika plasmassa johtuu dipeptidyylipeptidaasi IV: n (DPP-IV) entsyymin proteaasiaktiivisuudesta. DPP-IV: tä ilmentää laajalti monissa kudoksissa ja elimissä, mukaan lukien haima, keskushermosto, ohutsuolen endoteelin verisuoniverkko, joka on lähellä GLP-1-erittymispaikkaa.
On huomattava, että primaarinen reitti GLP-1: n puhdistamiseksi suoritetaan munuaisissa käyttäen mekanismeja, jotka sisältävät glomerulaarisen suodatuksen ja putkimaisen aineenvaihdunnan [Dearcor C.F., 1996]. Tältä osin mielenkiintoisia ovat tiedot siitä, että kahdenvälisen nefektomian jälkeen tai potilailla, joilla oli uremia, immunoreaktiivisen GLP-1: n taso plasmassa oli kohonnut.
GLP-1: n useita biologisia vaikutuksia ilmenee eri tasoilla (taulukko 1).
Havaittiin, että GLP-1: n vaikutus ei rajoitu pelkästään insuliinia sisältävien erittävien rakeiden eksosytoosiin b-soluista, mutta kuten taulukossa 1 esitetyistä tiedoista seuraa, GLP-1 vaikuttaa myös haiman a-soluihin, tukahduttamalla glukagonin eritystä, joka puolestaan ​​rajoittaa glukoosin jälkihoitoa.
GLP-1 parantaa saarten solujen regeneroitumista vaikuttamalla sellaisiin transkriptiotekijöihin kuten PDX-1. Tämä GLP-1: n kasvuvaikutus voi vaikuttaa roolien mukauttamiseen b-solujen kasvaviin vaatimuksiin, esimerkiksi insuliiniresistenssin olosuhteissa, lihavuuden taustalla. GLP-1: llä on ylimääräinen haiman vaikutus, mukaan lukien insuliiniriippumaton glukoosijakauma ja parannettu insuliinin herkkyys [M.A. Nauck et ai., 1997].
Erityisen mielenkiintoisia ovat tiedot siitä, että GLP-1: n vaikutus ilmenee voimakkaana vahvistuksena, kuten insuliinin erityksen räjähdys (flash). GLP-1: n antaminen ei kuitenkaan vaikuta pulssi-insuliinin erityksen taajuuteen ja amplitudiin [Porksen W., 1998].
Lisäksi on näyttöä siitä, että GLP-1 toimii aineena, joka lisää b-solujen herkkyyttä glukoosille. Niinpä GLP-1 voi edistää ATP: n muodostumista mitokondrioissa. Joka tapauksessa se tosiasia, että sulfonyyliurea-lääkeaineet, jotka sitoutuvat ATP-herkkiin kaliumkanaviin ja sulkevat ne, aiheuttaen siten membraanin depolarisointia ja kalsiumionien tuloa soluun, voivat poistaa glukoosiriippuvuuden, on merkittävä kliininen merkitys. Siten GLP-1: n antaminen eristetylle rotan haimulle perfuusioliuoksessa, jolla oli alhainen glukoosipitoisuus, joka tavallisesti ei vaikuta insuliinin eritykseen, johti insuliinin erityksen merkittävään stimuloitumiseen tapauksissa, joissa sulfonyyliureavalmisteita ruiskutettiin aikaisemmin rauhaseen. On osoitettu, että cAMP, joka muodostuu GLP-1-reseptorien aktivoinnin tuloksena, voi myös vaikuttaa suoraan eksosytoosiprosessiin, ja tutkijoiden mukaan tämä prosessi on 70% koko insuliinivasteesta. Kliinisesti merkittävä seuraus GLP-1: n vaikutusten riippuvuudesta veren glukoosipitoisuudelle, joka vastaa normaalia tai normaalia paastoarvoa, on luonnollisesti se, että GLP-1 ei voi aiheuttaa vakavan hypoglykemian kehittymistä (lukuun ottamatta mahdollisesti tapauksia, joissa samanaikainen käyttö sulfonyyliureoiden kanssa).
Viime aikoina GLP-1: n on osoitettu inhiboivan b-solu-apoptoosia. Koska apoptoosin ja proliferaatioprosessien tasapaino tukee b-solujen normaalia määrää, nämä tiedot ovat erittäin kiinnostavia ja avaavat sen mahdollisuuden, että GLP-1 voi olla tehokas patologisissa tiloissa, jotka liittyvät parannettuun b-solu-apoptoosiin. Kaikki tämä viittaa siihen, että GLP-1 voi pystyä stimuloimaan uusien b-solujen muodostumista (neogeneesi) potilailla, joilla on tyypin 2 diabetes, ja riittämättömällä määrällä toimivia soluja (vaikka ei ole vielä selvää, miten tämä prosessi ilmenee ihmisissä).
Erityisen kiinnostavia ovat tiedot, jotka liittyvät HIP: n ja GLP-1: n erityksen tutkimukseen tyypin 2 diabeteksessa.
Esimerkiksi Toft-Nielsen-tutkimuksessa todettiin, että HIP-pitoisuus paasto-olosuhteissa potilailla, joilla on tyypin 2 diabetes, on lähellä normaaliarvoja. Samalla nämä tekijät, jotka tutkivat GLP-1: n eritystä tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla, paljastivat merkittäviä tämän etogormonin häiriöitä tässä taudissa.
Verrattaessa insuliinin eritystä vasteena suun kautta ja laskimonsisäiseen glukoosi- kuormitukseen saman glukoosipitoisuuden olosuhteissa, osoittautui, että insuliinierityksen ylimäärä oraaliseen antoon terveillä yksilöillä oli merkittävästi korkeampi kuin tyypin 2 diabeteksessa [Nauck, 1986].
Kun puhutaan inkretiinivaikutuksen rikkomisesta tyypin 2 diabeteksessa, on tärkeää korostaa, että tämän taudin kanssa GLP-1: n erittyminen vähenee 20–30%, säilyttäen samalla insuliinia stimuloivan vaikutuksensa yleensä. Samalla on korostettava, että HIP: n eritys diabetes mellituksessa ei muutu, mutta sen stimuloivan vaikutuksen väheneminen haiman b-soluihin on todettu.
Näiden häiriöiden syitä ei lopullisesti todeta, vaikka useimmat tutkijat toteavat, että GLP-1: n erityksen rikkominen on ilmeisesti seurausta tyypin 2 diabeteksesta.
Lopuksi on todettava, että viime vuosikymmenen aikana perustavanlaatuisen ja kliinisen tutkimuksen ansiosta on kehittynyt uusi ja lupaava suuntaus tyypin 2 diabeteksen hoidossa, joka perustuu inkretiinin vaikutukseen. Näin ollen GLP-1: n ominaisuuksia ja terapeuttista potentiaalia on tutkittu, ja nykyään ei ole epäilystäkään sen terapeuttisesta tehosta. Tältä osin on olennaisen tärkeää glukoosista riippuvaista insuliinin erityksen stimulointia ja glukagonin erittymisen estämistä. Samanaikaisesti haiman b-solujen apoptoosin mahdollinen estäminen ja niiden regeneraation parantuminen toivovat, että tyypin 2 diabeteksessa on mahdollista pysäyttää toimivien b-solujen massan asteittainen väheneminen insuliinierityksen alijäämän kehittymisen myötä.
Eli Lillyn ja Amilin Pharmaceuticals -yhtiöiden yhdessä tekemien monien vuosien kliinisen tutkimuksen tulos oli exenatidin, GLP-1: n eksogeenisen funktionaalisen analogin ja inkretiinimimeettien luokan ensimmäisen edustajan kehittäminen. Exenatide on tarkoitettu tyypin 2 diabetekselle lisänä metformiinille, sulfonyyliureajohdannaiselle tai metformiinin ja sulfonyyliureajohdannaisen yhdistelmälle glykeemisen kontrollin parantamiseksi. Exenatidin kiistaton etu, joka mahdollistaa sen kliinisen käytön (toisin kuin GLP-1), oli pitkä puoliintumisaika 2,4 tuntia (GLP-1: lle 1-2 minuuttia). Exenatidi-aminohapposekvenssi vastaa osittain ihmisen GLP-1-sekvenssiä, jonka seurauksena se sitoo ja aktivoi GLP-1-reseptoreita ihmisissä, mikä johtaa glukoosista riippuvaisen synteesin ja insuliinin erityksen lisääntymiseen haiman b-soluista syklisillä AMP: llä ja / tai muilla solunsisäisillä signalointireiteillä. Samanaikaisesti eksenatidi stimuloi insuliinin vapautumista b-soluista kohonneiden glukoosipitoisuuksien läsnä ollessa, mikä vaikuttaa minimaalisesti insuliinin vapautumiseen normaalin glykemian aikana, mikä johtaa matalaan hypoglykemiariskiin. Hiilihydraatin aineenvaihdunnan normalisointi eksenatidin nimittämisessä saavutetaan paitsi insuliinisynteesin glukoosista riippuvaisesta stimuloinnista, myös sellaisten tärkeiden vaikutusten toteuttamisesta, kuten glukagonin riittämättömän lisääntymisen estäminen, ruokahaluttomuuden väheneminen, mahalaukun sisällön evakuoinnin estäminen ja b-solumassan lisääntyminen lisääntymisen stimuloinnin ja lisääntymisen vuoksi. toisaalta neogeneesi ja toisaalta apoptoosin estäminen. Kaikki edellä mainitut antavat meille luottamusta siihen, että jäljittelemällä inkretiinia löytyy oikeutettu paikka diabeteksen hoitoon käytetyissä lääkkeissä.

Syyskuussa 2006 Alexander Sergeevich Ametov, tunnettu endokrinologi, on tohtorin tutkinto.