Haimasta löytyvät kantasolut

• Hypoglykemia

Tähän saakka uskottiin, että haiman progenitorisoluja ei ole olemassa, ja useimmat tutkijat hylkäsivät hakunsa. Tammikuussa 2008 paperin tulokset julkaistiin Cell-lehdessä, jossa osoitettiin selvästi, että haiman kudos sisältää kantasoluja, jotka kykenevät erilaistumaan insuliinia tuottaviksi beeta-soluiksi. Tutkimus suoritettiin hiirillä, ja jos sen tulokset vahvistetaan ihmisille, kuvattu solutyyppi voi tulla välttämättömäksi välineeksi diabeteksen hoidossa.

”Yksi näiden aikuisten kantasolujen mielenkiintoisimmista piirteistä on, että ne ovat lähes erottamattomia alkion haimasolun prekursorisoluista”, sanoo Harry Heimberg Vrije Universiteitistä (Belgia, Bryssel). ”Emme löytäneet merkittäviä eroja alkion soluista tutkimalla niiden morfologiaa ja geeniekspressiota. Kulttuurissa ne käyttäytyvät täsmälleen samalla tavalla kuin solut, jotka aiheuttavat insuliinia tuottavia elementtejä embryogeneesissä. "

Insuliini on välttämätön, jotta solut voivat absorboida veressä liuenneen sokerin - kehon energian ensisijaisen lähteen. Potilailla, jotka kärsivät tietyistä diabeteksen muodoista, koska beetasolujen kyvyttömyys tuottaa tarpeeksi insuliinia, verensokeri nousee.

Aikaisemmat tutkimukset eivät ole osoittaneet kudoksen prekursoreita haiman syntymän jälkeen. Uskottiin, että beetasolut itse ovat jonkin verran kykeneviä jakautumaan, mikä täydentää väestöä. "Valtaosa lakkasi etsimästä niitä, koska niistä on vain vähän ja ne aktivoituvat erittäin heikosti."

Työssään Heimberg ja hänen kollegansa suorittivat seuraavan toiminnon hiiren haimasta: he poistivat osan kanavasta, joka poistaa entsyymejä elimistöstä, mikä johti beetasolujen määrän kasvuun noin kaksi kertaa viikossa. Insuliinituotanto kasvoi myös, mikä osoittaa uusien beetasolujen toiminnallisen aktiivisuuden. Heimberg uskoo, että regeneratiivista prosessia stimuloi vamman jälkeen tapahtuva tulehdusvaste.

Tämän jälkeen osoitettiin, että uusien beetasolujen erilaistuminen riippuu neurogeniini-3-geenistä (Neurogenin 3 (Ngn3)), jolla on keskeinen rooli haiman kehittymisessä alkionmuodostuksessa.

On vielä nähtävissä, missä määrin uusia tietoja voidaan ekstrapoloida diabetesta sairastaville potilaille. Vaikka diabetesta on mahdollista hoitaa kantasoluilla vain hyvin kaukana tulevaisuudessa, tämän työn tulosten perusteella voidaan laatia lisätutkimuksia: on tarpeen selvittää, onko mahdollista eristää beetasolujen prekursorit ihmisen haimasta ja säilyttää ne kulttuureissa siirto-potilaille; ja määrittää, mitkä kasvutekijät voit aktivoida oman haiman kantasolut.

Kantasolujen haima - ensimmäinen menestys

Tutkijat, jotka työskentelevät tohtori Hans Kleversin (Hans Clevers) johdolla Nabrecht-instituutista, Alankomaissa, ensin eristivät ja nostivat kantasoluja kolmiulotteisessa kulttuurissa, jotka voivat erottaa kahteen solun tyyppiin, jotka muodostavat haiman.

Dr. Kleversin mukaan tämä saavutus on mahdollistanut Wnt-luokan signaalimolekyylien ja Lgr5-proteiinin välittämien signalointimekanismien aktivointimenetelmä, jonka hänen ryhmänsä kehittivät. Nämä mekanismit, jotka yleensä ovat inaktiivisia aikuisen haimassa, ovat välttämättömiä aikuisten kantasolujen muodostumiselle, jotka kykenevät nopeasti kasvamaan ja jakautumaan.

Ehdotettu lähestymistapa mahdollistaa viljelyolosuhteita muuttamalla ohjaamaan kantasolujen erilaistumista kahteen suuntaan ja saamaan suuria määriä sekä insuliinia tuottavia beetasoluja että haiman kanavan soluja. Kirjoittajat jopa pystyivät kasvattamaan pieniä kudosfragmentteja, joita kutsutaan haiman organelleiksi.

Klevers toteaa, että työ on vielä alkuvaiheessa, ja tarvitaan lisää kokeita, jotta ihmissolujen kulttuuriin sovellettaisiin lähestymistapaa. Samalla saavutetut tulokset ovat hyvin lupaavia.

Tähän mennessä haiman hoidon mahdollisuudet ovat hyvin rajalliset, mukaan lukien luovuttajamateriaalin puute ja transplantoidun elimen hylkäämisen suuri todennäköisyys. Siksi, jos menestys onnistuu, tekijöiden työ voi avata uusia horisontteja tämän elintärkeän elimen sairauksien hoitoon.

Evgenia Ryabtseva
Portaali "Eternal Youth" http://vechnayamolodost.ru Euroopan molekyylibiologian organisaation (EMBO) materiaaleista:
Hiiristä eristetyt haiman kantasolut.

Lue aiheita koskevat artikkelit:

Lue myös:

Embryoniset kantasolut - vanhuushoito (3)

Alkion kantasolujen lupaavin piirre on niiden kyky saada aikaan progenitorisoluja, jotka kykenevät erilaistumaan spesifisiksi soluiksi, jotka soveltuvat käytettäväksi soluterapiassa.

Syntynyt paita? Anna hänelle patch sydäntä varten!

Amniokalvo - alkiokalvo, joka joskus tarttuu lasten paidaan ”syntynyt paita”, osoittautui toiseksi eettisten, yleisten ja melko helposti saatavilla olevien kantasolujen lähteeksi.

Nyt on mahdollista tehdä sertifioituja solutuotteita Venäjällä

Gazeta.Ru-kirjeenvaihtaja vieraili uuden laboratoriokompleksin avaamisessa solutuotteiden tuotantoon ja palvelujen tuottamiseen regeneratiivisen lääketieteen ja lääketieteellisen genetiikan alalla.

Putkimaisen luun kantasolut auttavat sydäninfarktia

Hiirillä tehdyt kokeet ovat osoittaneet, että putkimaisen luun kantasolujen lisääminen sydäninfarktivyöhykkeeseen on tehokkaampi kuin sydämen kantasolujen tuonti.

Uusia näkökulmia indusoiduista pluripotenteista kantasoluista

IPSC: istä saadut verisuonten endoteelisolut avaavat uusia mahdollisuuksia ateroskleroosin, munuaisten ja keuhkojen vajaatoiminnan ja muiden sairauksien hoidossa.

Vaurioituneet, sairaat ja vanhat lihakset palauttavat Pax7: n

Pax7-proteiinityön ymmärtäminen auttaa tekemään satelliittisoluista mahdollisimman aktiivisia. Tämä voi johtaa vallankumoukseen lihasdüstroofian hoidossa ja mahdollistaa mahdollisesti lihasten lujuuden säilyttämisen vanhuudessa.

Elektroninen media rekisteröity 12.03.2009

Rekisteröintitodistus El numero FS 77-35618

Kyky palauttaa haima luuytimen kantasoluilla on todistettu

Sidars-Siinain Maxine Dunitzin Neurokirurgian instituutin tutkijat ovat havainneet, että verisuonikasvugeeni lisää kykyä palauttaa haima luuytimen kantasoluilla insuliiniriippuvaisella diabeteksellä varustetuissa laboratoriohiirissä.

Julkaisussa PLoS ONE julkaistut havainnot edustavat uutta näkökulmaa insuliinia tuottavien solujen regeneroitumiseen liittyvistä mekanismeista ja osoittavat, että diabeettisen potilaan oma luuytimestä voi myöhemmin tulla diabeteksen hoito.

Tutkijat alkoivat tutkia luuytimen kantasolujen käyttöä haiman regeneroimiseksi noin 10 vuotta sitten. Viimeaikaiset tutkimukset, joissa tutkittiin useita haimaan liittyviä geenejä ja miten ne toimitetaan elinsiirron tai veren injektion avulla, ovat osoittaneet, että hoito luuytimen kantasoluilla voi parantaa tai parantaa diabeettisten potilaiden tilaa, mikä varmistettiin kokeiden aikana. kokeellisilla hiirillä. Mutta vähän tiedettiin siitä, miten kantasolut vaikuttavat beetasoluihin, ts. haiman soluja, jotka tuottavat insuliinia, ja se ei ollut täysin ymmärretty, miten edistää beetasolujen jatkuvaa päivittämistä ja insuliinin tuotannon palauttamista.

Kun Cedars-Siinain tutkijat muuttivat luuytimen kantasoluja, jotka varmistivat tietyn geenin ilmentymisen (verisuonten endoteelikasvutekijä tai VEGF), haiman palauttaminen palautettiin ja haima hiirillä pystyi tuottamaan uusia beeta-soluja. VEGF-modifioidut kantasolut edistivät tarvittavien verisuonten kasvua ja tukivat insuliinin tuotantoon liittyvien geenien aktivoitumista. Toisella geenillä PDX1 modifioidulla luuytimen kantasoluilla oli tärkeä rooli beetasolujen kehityksessä ja ylläpidossa, mikä varmisti beta-solujen väliaikaisen, mutta epävakaan talteenoton.

”Tutkimuksemme on ensimmäinen, joka osoittaa, että VEGF edistää revaskularisaatiota ja haiman palauttamista sen jälkeen, kun se on vahingoittunut. Tämä osoittaa potentiaalisen kliinisen hyödyn, kun luuytimen kantasoluja käytetään modifioimaan tätä geeniä insuliiniriippuvaisen diabeteksen hoitoon, sanoo John S. Yiwu, MD, Cedars-Sinai-alueen neurokirurgian osaston professori ja varapuheenjohtaja Sr. lehdessä julkaistun artikkelin laatija.

Diabetes kääntyi 5: stä yhdeksästä hiirestä, jotka saivat injektion VEGF-modifioituja soluja, lähes normaali verensokeritaso säilyi koko jäljellä olevan 6 viikon tutkimusjakson ajan. Loput 4 hiirtä selviytyivät ja saivat painoa, mikä viittaa siihen, että hoito tuotti positiivisia tuloksia, vaikka se ei varmistaisi taudin täydellistä kääntymistä. Laboratoriotutkimukset vahvistivat myöhemmin, että geneettisesti muunnetut solut säilyivät ja kasvoivat haimassa tukemalla verisuonten ja beetasolujen kehitystä.

Vastuuvapauslauseke: MedNovelty.ru: n toimittajat eivät aio antaa lukijoille lääketieteellisiä neuvoja tai suosituksia. Muista, että vain lääkäri voi muodostaa ammatillisen lausunnon ja antaa asiantuntija-apua sairauden hoidossa. Toimituksellisten materiaalien sisältö perustuu useimmiten tutkimukseen, jonka tulokset tai lopputuotteet eivät ole sääntelyviranomaisten hyväksymiä puutteellisuudesta johtuen. Sivusto voi sisältää materiaaleja 12+, 16+, 18+

Ilmoitukset

On käynyt ilmi, että sydänsairauksien ja tyypin 2 diabeteksen riski pöllöissä on korkeampi kuin larks.

Uuden tutkimuksen tulokset julkaistaan ​​Clinical Endocrinology -lehdessä. Aineenvaihduntaa.

Elintarvikkeet, joissa on runsaasti rasvoja ja hiilihydraatteja, vaikuttavat voimakkaasti aivojen palkitsemisjärjestelmään.

Lihavuuden taudinpurkauksia, joihin liittyy lihavuutta ja ylikuumenemista, havaitaan kaikkialla maailmassa.

Vuonna 1999 tutkijat kuvasivat ensin kolme tapausta, joissa lapset kärsivät kasvuhormonin puutteesta. Yllättäen tutkimukset ovat osoittaneet, että niiden kasvuhormonipitoisuudet olivat korkeammat kuin yleisessä populaatiossa.

Kotimaisille potilaille annetaan ainutlaatuinen soluteknologia diabeteksen hoitoon, jolloin he voivat lopettaa säännöllisten insuliinikuvien käytön.

King's College Londonin ja Ruotsin Lundin yliopiston tutkijat ovat pystyneet selittämään, miksi eläinmalleissa toimivat diabeteslääkkeet eivät ole niin onnistuneita ihmiskokeissa.

Instagram-kuvat julkaistaan ​​päivittäin instagram-käyttäjien toimesta. He molemmat esittävät hienoa makua, pakottaen ystäviä nielemään sylkeä herkullisten vohvelien tai kananjalkojen ulkoasusta, ja he kilpailevat valoisien värikkäiden macaroonien taitavassa muotoilussa.

New Yorkin yliopiston Clevelandin klinikan ja lääketieteellisen koulun tutkijat totesivat, että lihavuus lyhentää elämää 47% enemmän kuin tupakointi.

Suurin osa aamun kiireistä unohtaa vain avata verhot.

Uusi tutkimus osoitti, että rotat, joilla oli metabolista oireyhtymää, jossa oli runsaasti sokeria ja kolesterolia sisältäviä elintarvikkeita, ja lisäksi sininen maissiuute paranivat merkittävästi systolista painetta, parantivat hyvän kolesterolin (korkean tiheyden lipoproteiinin) ja triglyseridien pitoisuutta.

Termi "terveellinen lihavuus" on ilmaantunut viimeisten 15 vuoden aikana, ja vain viime aikoina tiedemiehet ovat kiinnostuneet sen olemassaolosta.

Muuttamaton totuus on monille tuttu: me syömme. Emme tietenkään muutu oranssiksi juureksiksi, kun syömme porkkanoita. On selvää, että porkkanoiden kulutus vaikuttaa kehitykseen eri tavalla kuin puuvillakarkkien kulutus.

Gluttony johtaa terveysongelmiin, ja nämä ongelmat voivat jopa lyhentää elinajanodotetta. Kyse on lihavuudesta, diabeteksesta ja sydänsairaudesta.

Viljan hyödyt ovat jo kauan tiedossa. Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet positiivisen vaikutuksen kolesterolin ja verensokerin tasoon, mikä vähentää sydänsairauksien riskiä. Myös täysjyvätuotteet kasvattivat kylläisyyden tunnetta ja auttoivat taistelemaan ylimääräisiä kiloja.

Ruoka määrittelee kaiken. On sananlasku: me syömme. Tutkijat väittävät, että nukkumme riippuu myös siitä, mitä syömme.

Norjalaisen instituutin työntekijät osoittivat yhteyden kyvyn navigoida avaruudessa testosteronilla. Kävi ilmi, että miehet tekevät sen paljon paremmin kuin naiset. Syy tähän on sukupuolten hormonaalinen tausta.

Coloradon yliopiston asiantuntijat ovat vakuuttuneita siitä, että piirrettyjen suosittujen hahmojen merkitys ulkonäöltään edistää liikalihavuuden kehittymistä.

Viimeisten 40 vuoden aikana hedelmistä ja vihanneksista johdettu yksinkertainen hiilihydraatti fruktoosi on lisätty vain amerikkalaisiin ruokiin. Koska fruktoosia sisältävä maissisiirappi on lisätty moniin virvoitusjuomiin ja leivonnaisiin, fruktoosi on noin 10% amerikkalaisen kalorien saannista.

Oklahoman lääketieteellisen tutkimuksen säätiön tutkijat tunnistivat tarkasti solun, joka laukaisee rasvakudoksen arpeutumisprosessin. Tulokset antavat paremman käsityksen lihavuuteen liittyvästä biologisesta prosessista ja voivat johtaa diabetekseen.

Haiman kantasolut

Charlatans ja swindlers kuten Zakharov, tarjoavat diabeteksen hoitoa kantasoluilla. on jo pitkään todettu, että kantasolujen käyttöönotto aiheuttaa usein syöpää!

tiedotusvälineissä keskustellaan kuuluisien taiteilijoiden kuolinsyistä.
äskettäin tiedotusvälineet julkaisivat tietoa siitä, että Mikhail Zadornov ja Dmitri Hvorostovsky saivat samasta syystä kuolemaan johtavan sairauden. väitetysti taiteilijat olisivat voineet turvautua jonkinlaisiin "nuorisotapauksiin", jotka koostuivat kantasoluista. Tätä johtopäätöstä päätyivät asiantuntijat, jotka huomasivat, että juuri ennen kuolemaa edellä mainitut tähdet alkoivat näyttää paljon nuoremmilta kuin vuotta. Vuonna 2011 yksityinen klinikkahoitaja antoi haastattelun, jossa hän totesi, että hän tietää luotettavasti, että Alexander Abdulov käytti tällaista hoitoa. Sen lisäksi, että hän näkee positiivisen dynamiikan, hän toi ystävänsä toimielimeen, erityisesti Oleg Yankovsky. niin voi zadornov ja Khvorostovsky myös turvautui "nuoriso-injektion"?

"Argumenttien ja tosiasioiden" julkaisun mukaan tämän ihmeellisen nuorentamisen keinon jälkiä voidaan jäljittää myös muiden elokuvateatterien ja pop-tähtien kuolemissa: Polishchuk, Oleg Yankovsky, Anna Samokhina ja Friske. Taiteilijoiden äkillinen kuolema selitetään seuraavasti: ne kaikki voisivat osallistua alkion kantasolujen hoitoon, mikä tutkimuksen mukaan joissakin tapauksissa johtaa vastakkaiseen vaikutukseen. Tieteellisen lehden "kantasolut ja translatiivinen lääketiede" artikkelin mukaan tällainen nuorentaminen aiheuttaa joskus korjaamatonta vahinkoa ihmiskeholle.

On kuitenkin mahdotonta väittää, että se oli kantasolujen hoito, joka aiheutti suosittujen lemmikkieläinten kuoleman, koska tästä ei ole kiistatonta näyttöä. mutta on epäsuoria vihjeitä siitä, että tämä oli juuri näin, sanoo suosittu julkaisu. ”Joissakin tapauksissa nämä solut estävät syövän kehittymistä, toisissa - ne edistävät: mesenkymaalinen kantasolu voi rappeutua ns. kasvain. lisäksi se on yleensä pahin ja sitkeä.

Viimeinen ominaisuus on yksi kantasolujen tärkeimmistä ominaisuuksista. ja ne ovat hyvin samanlaisia ​​kuin syöpäsolut, sanoo artikkeli ”Syöpäsolut, syöpäsolut ja mesenkymaaliset kantasolut: niiden vaikutus syöpäkehitykseen”. Väitetään, että monet tähdet, jotka käyttivät hyväksi ”nuorten injektioita”, välttivät kuoleman. Esimerkkinä mainitaan Sophia Rotaru ja Lion Leschenko. tämä osoittaa: on lähes mahdotonta arvata, onko kantasoluterapia sopiva tietylle henkilölle. tämä, kuten lehdistön ilmoittama, on samanlainen kuin "sormien peli".

PANCRUS-MAALAN β-CELLSIN LUOVUTUS DIABETES MELLITUSESSA Erikoisalaa "Lääketiede ja terveys" käsittelevän tieteellisen artikkelin teksti

Lääketieteen ja kansanterveyden tieteellisen artikkelin tiivistelmä, tieteellisen työn tekijä on S. Pellegrini, V. Sordi, L. Piemonti.

Potilaat, joilla on diabetes mellitus (DM), kärsivät haiman B-solujen tuhoutumisesta tai puutteesta, ja niiden korvaaminen funktionaalisesti täydellisinä insuliinia tuottavilla soluilla on ainoa tapa korjata tämä sairaus. Huolimatta onnistuneesta antiglykeemisestä tehokkuudesta ja sekundaaristen komplikaatioiden pienentyneestä riskistä, haiman saarekesolujen tai haiman itsensä transplantaatiota monimutkaistaa tarve ylläpitää elinikäistä immunosuppressiota sekä vähentää elinten luovuttajien määrää. Tässä artikkelissa esitimme yleiskatsauksen nykyisistä lähestymistavoista, joilla pyritään löytämään rajoittamattomia lähteitä, jotka sopivat glukoosiherkkien insuliinia tuottavien solujen siirtoon. Erityisesti keskustelemme b-solujen proliferaation mekanismien monimutkaisista näkökohdista ja / tai niiden in vivo -egeneesistä, vaikeuksista käyttää ksenogeenisiä haiman saarekkeita sekä nykyisiä edistysaskeleita alkion ja indusoitujen polypotenttien kantasolujen erilaistumisen alalla (lupaavin ja merkittävä lähde) soluissa).

Aiheeseen liittyviä aiheita lääketieteellisessä ja terveystutkimuksessa, tieteellisen työn tekijä - S. Pellegrini, V. Sordi, L. Piedmonti,

β-solunsiirto diabetes mellituksessa

Potilaat, joilla on diabetes, kärsivät joko haimasolujen tuhoutumisesta tai niiden toiminnan heikkenemisestä. Näin ollen ehjän solupopulaation siirto ei ole mahdollista. On selvää, että on olemassa mahdollisuus lisääntyneeseen immunosuppressioon ja enemmän Se on rajaton lähde glukoosille herkille insuliinia erittäville soluille. In vivo, erityisesti solun proliferaation ja / tai neogeneesin monimutkaiset näkökohdat in vivo, ja solujen lupaavimmat ja merkitykselliset lähteet.

Tieteellisen työn teksti aiheesta "Haiman β-solujen korvaaminen diabeteksessa"

Diabetes. 2013; (3): 11-20

Haiman p-solujen korvaaminen diabetes mellituksessa

1.2Pellegrini S., Sordi V., Piedmonti L.

Diabetes-tutkimuslaitos, San Raffaelen sairaala, Milano, Italia

2 Insubria-yliopisto, Varese, Italia

Potilaat, joilla on diabetes mellitus (DM), kärsivät haiman B-solujen tuhoutumisesta tai puutteesta, ja niiden korvaaminen funktionaalisesti täydellisinä insuliinia tuottavilla soluilla on ainoa tapa korjata tämä sairaus. Huolimatta onnistuneesta antiglykeemisestä tehokkuudesta ja sekundaaristen komplikaatioiden pienentyneestä riskistä, haiman saarekesolujen tai haiman itsensä transplantaatiota monimutkaistaa tarve ylläpitää elinikäistä immunosuppressiota sekä vähentää elinten luovuttajien määrää. Tässä artikkelissa esitimme yleiskatsauksen nykyisistä lähestymistavoista, joilla pyritään löytämään rajoittamattomia lähteitä, jotka sopivat glukoosiherkkien insuliinia tuottavien solujen siirtoon. Erityisesti keskustelemme b-solujen proliferaation mekanismien monimutkaisista näkökohdista ja / tai niiden in vivo -egeneesistä, vaikeuksista käyttää ksenogeenisiä haiman saarekkeita sekä nykyisiä edistysaskeleita alkion ja indusoitujen polypotenttien kantasolujen erilaistumisen alalla (lupaavin ja merkittävä lähde) soluissa).

Avainsanat: diabetes; haiman B-solut; leviämisen; kantasoluja

v-solujen siirto diabetes mellituksessa

1,2Pellegrini S., Sordi V., Piemonti L.

Diabetes-tutkimuslaitos, Ospidale San Raffaele, Milano, Italia 2 Universita degli Studi dell'Insubria, Varese, Italia

Potilaat, joilla on diabetes, kärsivät joko haimasolujen tuhoutumisesta tai niiden toiminnan heikkenemisestä. Näin ollen ehjän solupopulaation siirto ei ole mahdollista. On selvää, että on olemassa mahdollisuus lisääntyneeseen immunosuppressioon ja enemmän Se on rajaton lähde glukoosille herkille insuliinia erittäville soluille. In vivo, erityisesti solun proliferaation ja / tai neogeneesin monimutkaiset näkökohdat in vivo, ja solujen lupaavimmat ja merkitykselliset lähteet.

Asiasanat: diabetes mellirus, haimasolut, proliferaatio; kantasoluja

Maailman terveysjärjestön (WHO) mukaan vuonna 2012 noin 347 miljoonaa ihmistä kärsi diabeteksesta (DM). Ennusteiden mukaan määrä nousee 552 miljoonaan vuoteen 2030 mennessä [1]. Tähän lukuun kuuluvat tyypin 1 diabetesta ja tyypin 2 diabetesta sairastavat potilaat (tyypin 1 diabetes, tyypin 2 diabetes), joiden osuus on 10% ja 90% diabeetikoiden kokonaismäärästä [2]. T1DM: lle ja T2DM: lle on tunnusomaista insuliinin puutos, joka aiheuttaa hyperglykemiaa, joka puolestaan ​​voi johtaa vakaviin terveysongelmiin, kuten ketoasidoosiin, munuaisten vajaatoimintaan, sydän- ja verisuonitauteihin, neuropatiaan ja sokeuteen. T1D on krooninen sairaus, jossa insuliinia tuottavat haiman B-solut tuhoutuvat autoimmuuniprosessien seurauksena. Yleensä tämä tauti esiintyy alle 30-vuotiailla henkilöillä. Toisaalta T2D: n aiheuttaa

pääasiassa insuliiniresistenssin läsnä ollessa, ja useimmissa tapauksissa siihen liittyy lihavuus ja se esiintyy vanhuudessa. Tärkeimmät menetelmät hyperglykemian hoitamiseksi tyypin 1 diabetesta sairastavilla potilailla ja joillakin tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla ovat eksogeenisen insuliinin antaminen ja verensokeritasojen säännöllinen seuranta. Huolimatta kyvystä pelastaa potilaan elämää, insuliinihoito ei salli normaalin fysiologisen säätelyn palautumista verensokeritasoille ja poistaa vaarallisen hypoglykemisen tilan ja pitkäaikaisen komplikaation riskin [3]. Viime vuosina uusien tekniikoiden ansiosta on edistytty sellaisten hoitojen kehittämisessä, kuten hitaasti vapautuva insuliini tai insuliinipumput (pumput), jotka ovat parantaneet merkittävästi verensokeriarvon ja elämänlaadun valvontaa diabeetikoilla. Nämä menetelmät eivät kuitenkaan salli

On suositeltavaa parantaa tätä tautia [4]. Ainoa mahdollinen keino diabeteksen parantamiseksi on luoda uusi B-solujen lähde, joka voi suorittaa kaksi keskeistä funktiota: verensokeritason ja glukoosista riippuvan insuliinin erityksen arvioinnin.

Joidenkin solujen vaihtaminen toiseen soluun

Aikuisten allogeeniset solut

Tällä hetkellä ainoa mahdollinen tapa parantaa tyypin 1 diabetesta sairastavia potilaita on haiman tai haiman saarekkeiden siirto. Koko haiman elimen siirtäminen on erittäin tehokas tapa saavuttaa ja ylläpitää veren glukoosipitoisuuksien pitkäaikaista fysiologista valvontaa. Kirurgisen toimenpiteen suorittamiseen liittyvien eri riskien vuoksi tätä menetelmää käytetään harvoin diabeteksen hoitoon [5]. Sitä vastoin haiman saarekkeiden siirto vaatii vähäistä invasiivista kirurgista interventiota, koska se suoritetaan osana perkutaanista interventiota röntgenkontrollin alla ja koostuu saarten sisältävän lääkkeen antamisesta vastaanottajan maksalle portaalisen laskimon kautta [6]. Toimiva elinsiirto tyypin 1 diabetesta sairastavalla potilaalla eliminoi hypoglykeemiset jaksot, korjaa glykosoidun hemoglobiinin (HbA1c) tasoa, vähentää tai poistaa kokonaan tähän sairauteen liittyvien sekundaaristen komplikaatioiden riskin, ja optimaalisimmissa tapauksissa voidaan saavuttaa insuliinin itsenäisyys [7]. Haiman saarekkeiden solujen siirtoa koskevan menettelyn tuloksia ja turvallisuutta parannetaan jatkuvasti. Collaborative Islet Transplant Registry (CITR) -rekisterissä [7] esitettyjen tietojen mukaan insuliinin riippumattomuuden indikaattori

3 vuotta elinsiirron jälkeen paranee jatkuvasti. Alkuvaiheessa (1999–2002) se oli 27%, sitten keskivaiheessa (2003–2006) - 37% ja viime vuosina (2007–2010) - 44%. Lisäksi viisi riippumatonta keskusta (Edmonton, Minnesota, Geneve, Milano ja Lille) kertoivat, että insuliiniriippumattomuuden indikaattorit ovat saavuttaneet 5 vuotta leikkauksen jälkeen, yli 50% [8], mikä vastaa käytännössä koko haiman siirrosta saatuja tuloksia. Kansainvälisen haimansiirron rekisterin mukaan. Tällä hetkellä useissa maissa, kuten Kanadassa, Yhdistyneessä kuningaskunnassa, Ruotsissa ja Skandinavian maissa, Sveitsissä ja Australiassa, haiman saarekkeiden siirto siirretään kokonaan tutkittujen tekniikoiden ryhmästä kliiniseen käytäntöön. Haiman solunsiirron menettely on kuitenkin tällä hetkellä

Diabetes. 2013; (3): 11-20

Leesioita ei voida pitää tavanomaisena interventioon johtuen kahdesta pääongelmasta: tarve elinikäiseen immunosuppressioon (johon liittyy useita ei-toivottuja sivuvaikutuksia) ja kyvyttömyys kerätä haima luovuttajilta, joilla on säilynyt sydänaktiivisuus ja todettu aivokuolema. Jälkimmäiset ovat ainoa mahdollinen ihmisen haiman saarekesolujen lähde, joka sopii kliiniseen käyttöön. Näistä syistä haiman saarten solujen siirto suoritetaan vain niille potilaille, jotka kärsivät diabeteksesta, jossa huolellisesti kontrolloidusta insuliinihoidosta huolimatta toistuvassa hypoglykemian episodissa monimutkaistuu metabolisen epävakauden epäselvyyttä [9]. Tällaisissa tapauksissa on olemassa erityinen tarve kehittää uusia strategioita haiman endokriinisen toiminnan palauttamisen ongelman ratkaisemiseksi diabetesta sairastavilla potilailla. Tässä katsausartikkelissa käsitellään monia tällä hetkellä intensiivisesti tutkittuja lääketieteellisiä lähestymistapoja, erityisesti B-solujen proliferaatiota / regeneroitumista, ksenotransplantaatiota ja alkion tai polypotenttien kantasolujen erilaistumista (kuvio 1).

Solujen autotransplantaatio aikuisilla (solujen lisääntyminen tai transdifferentio in vivo / ex vivo)

Toisin kuin veri, iho tai suolet, joiden kudoksille on tunnusomaista suhteellisen korkea solujen muutos, haiman saarekkeiden B-solut ovat inaktiivisia solupopulaatioita, kun taas yhden vuoden ikäisissä hiirissä näiden solujen proliferaatioaste on 0,1-0,3% / päivä [ 10]. Viimeaikaiset tutkimukset ovat kuitenkin osoittaneet, että b-solun massa on dynaamisen ohjauksen alaisena ja todellinen solumassa määrittää replikaation ja apoptoosin välisen suhteen [11, 12]. Ihmisissä B-solujen poolin luonnollinen laajeneminen tapahtuu vastasyntyneen ajanjaksolla, jolloin haihtuu vähitellen varhaislapsuudessa [13]; Aikuisilla B-solujen lisääntynyt lisääntyminen voi tapahtua tietyissä fysiologisissa ja patologisissa tiloissa, kuten raskauden aikana [14] tai lihavuuden aiheuttaman insuliiniresistenssin kehittymisellä [15]. Siten diabetesta sairastavilla potilailla voit käyttää erityisiä lääkkeitä B-solujen lukumäärän lisäämiseksi ex vivo transplantaatiotarkoituksessa, ja voit myös stimuloida endogeenistä solujen proliferaatiota in vivo B-solujen poolin lisäämiseksi. Itse asiassa potilailla, jotka kärsivät T1DM: stä, havaittiin B-solujen regeneroitumista sekä diagnoosin aikana [16] että useita vuosia sairauden havaitsemisen jälkeen [17, 18]. Lisäksi Y. Dor et ai. tutkimuksessa, jossa seurattiin solulinjoja hiirissä, havaittiin merkitsevä b-solujen mitoottisen indeksin nousu haiman pienen trauman jälkeen.

Diabetes. 2013; (3): 11-20

P-solujen korvaaminen ei-soluilla

Haiman kantasolut

Solujen korvaaminen soluilla

Duktaaliset tai a-solut

Saaret (ihmisen tai ksenogeeniset)

B-solut, jotka ovat sopivia siirtoon

Alkion kantasolut

Solujen määrän lisääntyminen (in vivo / ex vivo)

Indusoidut poly-voimakkaat kantasolut

p-solut # a-cell # Kanavien solut Tietoja kantasoluista p.zh. Alkion kantasolut iPS-solut Kuva. 1. Kokeelliset lähestymistavat sokerin dibetin hoitoon, joilla pyritään lisäämään p-solujen määrää potilaan kehossa.

70% elimistöstä [19] tai B-solujen selektiivinen geneettinen ablaatio [20]. Erilaisten solusyklien säätelyyn osallistuvien molekyylien, kuten cdks- ja sykliinitransfektointi jyrsijöiden ja ihmisen haimasaarekkeisiin ex vivo -olosuhteissa, johtaa b-solujen replikoitumisnopeuden kasvuun [21, 22], mutta näiden molekyylien pitkäaikainen ilmentyminen lisää myös riskiä oncogenesis. Turvallisempi vaihtoehto on lisätä soluviljelmään erilaisia ​​kasvutekijöitä, kuten kasvuhormonia (GH), glukagonin kaltaista peptidiä-1 (GLP-1) tai hepatosyyttien kasvutekijää (HGF), joiden tiedetään pystyvän lisäämään replikaationopeutta jyrsijän solut [23]; mutta valitettavasti proliferaation lisääntymiseen liittyy niiden pääominaisuuksien b-solujen häviäminen, kuten kyky ilmentää Pdx-1: ää tai insuliinia [24]. GLP-1: tä saaneiden potilaiden osallistumisen yhteydessä tehtyjen alustavien kliinisten tehokkuustutkimusten tulosten mukaan uskotaan, että pitkävaikutteisilla GLP-1-analogeilla (exenatidi tai liraglutidi) käytettävä in vivo -hoito voi stimuloida B-solujen replikaatiota potilailla kärsivät tyypin 2 diabeteksesta [23, 25]. On kuitenkin tarpeen saada pitkän aikavälin tuloksia, jotka osoittavat tällaisen positiivisen vaikutuksen esiintymisen potilailla.

Viime aikoina osoitettiin myös, että B-solujen lisääntymistä voi vaikuttaa uusi hormoni, beeta-tatropiini, joka ilmentyy pääasiassa maksassa ja rasvakudoksessa. Betatropiinin ohimenevä ilmentyminen maksassa hiirissä aiheuttaa merkittävän b-solujen lisääntymisen, b-solumassan lisääntymisen ja parantaa glukoosin sietokykyä [26]. Betatropiinin vaikutusmekanismia hiirillä ja ihmisillä ei ole vielä tutkittu, mutta mahdollisuus käyttää tätä hormonia on erittäin kiinnostava.

B-solujen proliferaatiota vaikuttavien vaihtoehtojen alueella geeniterapiaa on myös yritetty kääntää kääntämällä b-solujen elinkelpoisuutta pidentäviä geenejä. Viimeisten 30 vuoden aikana on kehitetty koko joukko jyrsijäsolulinjoja [27, 28], ja lukuisia yrityksiä on tehty luomaan ihmisen B-solulinjoja, jotka ovat peräisin haiman eri osista, mutta nämä solut ovat olleet erittäin heikkoja insuliinin tuottamisessa, tai tämä kyky on rajoitettu useita solulinjan kanavia [29, 30]. Vuonna 2005 M. No. gshYta et ai. [31] raportoi toimivan ihmisen NAKT-15-b-solulinjan onnistuneesta luomisesta, jonka pitäisi pitkällä aikavälillä sallia diabeteksen soluterapia, mutta vuodesta 2005 lähtien uusi

viestintää tämän solulinjan käytöstä ei ole julkaistu. Vuonna 2011 kehitettiin toinen ihmisen b-solulinja [32] modifioiduista haiman alkion soluista lentiviraalivektorilla, joka ilmentää SV40LT: ää insuliinipromoottorin kontrollin alaisena. Sitten SCID-hiirien istutuksen jälkeen esiintyvät insuliinit transformoitiin lentivirusvektorilla, joka ekspressoi ihmisen telomeraasi-käänteiskopioijaentsyymiä (hTERT), ja implantoitiin uudelleen muihin SCID-hiiriin B-solujen lisääntymisen lisäämiseksi. Lisäksi kuvattiin toinen solulinja, EndoC-VS, joka pystyy erittämään insuliinia vasteena glukoosin stimulaatioon. Tämä solulinja oli stabiili ainakin 80: n välein ja ekspressoi monia B-solu-spesifisiä markkereita, mutta ei ilmentänyt merkittäviä muiden haiman solutyyppien markkereita. Kun otetaan huomioon kliinisen käytön kysymys, on sanottava, että toisen sukupolven ihmisen B-solulinjaa kehitetään parhaillaan käyttämällä käännettäviä solujen "kuolemattomuus" -tekniikoita, mikä välttää riskin, joka liittyy sellaisten solujen käyttöön, jotka on käsitelty massiivisesti geeneihin, jotka voivat mahdollisesti liittyä onkeneesiin.

Toinen täysin erilainen näkökulma on oletus, että sellaisissa olosuhteissa kuin raskaus tai lihavuus, mekanismi, joka vastaa B-solujen määrän kasvusta, on neogeneesi, ei proliferaatio. Tätä oletusta tukee äskettäinen ruumiinavaus ihmisen haimasta, joka on otettu raskauden aikana tai sen jälkeen: Butler AE et ai. [33] havaitsi uusien pienten saarten määrän kasvua, mutta ei B-solujen replikaation lisääntymistä, saarekkeiden koon kasvua tai apoptoosin vakavuuden muutosta. Kirjoittajat havaitsivat myös insuliinipositiivisten solujen määrän kasvua kanavissa, mikä osoittaa kanavakennojen kyvyn erilaistua B-soluihin tietyissä olosuhteissa tai että haiman kantasolut / progenitorisolut sijaitsevat haiman kanavissa. Aikaisemmissa tutkimuksissa soluja, joita pidettiin haiman kantasoluina, sijaitsi myös eksokriinisissa soluissa ja endokriinisissa saarekkeissa, mikä osoittaa näiden solujen laajaa jakautumista haima-aineeseen sekä niiden tarkan kuvauksen puuttumista [34]. Kokeet, joissa rotat resektoitiin 90%: lla haiman massasta, osoittivat tämän elimen voimakkaan regeneratiivisen kapasiteetin aikuisilla [19, 35]. Samaan aikaan hiljattain tehdyssä tutkimuksessa osoitettiin, että tämän tyyppinen regeneraatio on yhdenmukainen erilaistumisen ja uudelleen erilaistumisen paradigman kanssa, jonka mukaan haiman kanavien kypsä solut erottuvat tilaksi, joka on samanlainen kuin progenitorisolujen tila, ja sitten

Diabetes. 2013; (3): 11-20

Ne reagoivat minkä tahansa haiman solujen, mukaan lukien B-solujen, muodostumiseen [36]. Tässä tutkimuksessa tekijät havaitsivat myös varastoitujen B-solujen lisääntynyttä proliferaatiotasoa. Näin ollen replikaatio ja neogeneesi eivät ole toisiaan poissulkevia prosesseja, ja ne auttavat säilyttämään vaaditun b-soluryhmän massan syntymän jälkeen. Kuitenkin yksilön lajista ja iästä riippuen kullakin näistä mekanismeista voi olla erilainen merkitysaste [37].

A-solujen kykyä toimia mahdollisena insuliinia tuottavien solujen muodostumisen lähteenä tutkittiin, koska diabetespotilailla nämä solut säily- vät [38] ja b-solujen ohella ovat useimmat saarekkeiden endokriiniset solut. Collombat, R. et ai. Äskettäin todettiin, että Pax4: n ektooppinen ilmentyminen pystyy nopeuttamaan kypsien a-solujen transformoitumista b-soluiksi, jolloin ne voivat parantaa hiirillä kemiallisesti indusoitua diabetesta [39]. Lisäksi F Thorel et ai. vahvisti myös a-solujen kyvyn erilaistua, koska kokeissa, joissa käytettiin mallia, jossa oli selektiivinen b-solujen ablaatio difteriatoksiinia käyttäen, tekijät havaitsivat a-solujen spontaanin muuntumisen uusiksi toimiviksi b-soluiksi [40]. Tällaisen mahdollisuuden esiintymistä ihmisissä ei ole osoitettu, ja kemiallisesti indusoidun diabeteksen kokeiden tulokset alemmissa kädellisissä eivät osoittaneet B-solujen kykyä regeneroida [41].

Ksenogeeniset alkisolut tai aikuiset

Yksi ilmeisimmistä tavoista saada suuri määrä diabeteksen siirtohoitoon tarvittavia saarekkeita on käyttää muilta lajeilta saatuja Langerhansin saarekkeita. Suurimmat yritykset tällä alalla on suunnattu sian haiman saarekkeiden käyttöön useista syistä: 1) sian haima, joka on sivutuote sianlihan tuotannossa, käytettiin monta vuotta ennen rekombinanttia ihmisen insuliinia kehitettäessä; insuliinin ulkoinen lähde; 2) sian haiman saarekkeet säätelevät glukoosin tasoa samalla fysiologisella alueella kuin ihmisillä; 3) käyttämällä tekniikoita, jotka ovat samanlaisia ​​kuin ihmiset käyttävät saarekesolujen eristämiseen, on mahdollista saavuttaa korkea tuottavuus sian saarten solujen saamiseksi ja 4) siat ovat sopivia geneettiseen muuntamiseen, jotta niiden haimasaaret olisivat sopivampia ihmisen siirtoon [42]. Sian saarekesolujen laajalle levinnyt käyttö ihmisessä rajoittuu kuitenkin kahteen pääongelmaan. Ensimmäinen on riski saada super-akuutti immunologinen hylkimisreaktio, koska ihmisillä on luonnollisesti muodostettuja vasta-aineita, jotka reagoivat galaktoosi-alfa-1,3-galaktoosin (Gal) sakkaridin kanssa.

Diabetes. 2013; (3): 11-20

alemmilla nisäkässoluilla, mutta ei ekspressoitu ihmisen tai apinan soluilla [43], ja vasta-aineiden sitoutuminen Gal-antigeeneihin johtaa komplementtijärjestelmän lähes välittömästi aktivoitumiseen, mitä seuraa siirteen tuhoutuminen. Toinen on zoonoosiriski, koska sian endogeeniset retrovirusgeenisekvenssit (PERV) in vitro voivat aiheuttaa eri nisäkässolujen infektion [44, 45], ja nämä sekvenssit voidaan aktivoida ksenotransplantaation jälkeen [46]. Yli-akuuttiin immunologiseen hylkimisreaktioon liittyvän ongelman voittamiseksi luotiin useita transgeenisiä sikoja, mukaan lukien Gal-knockout [47] -sikoja, siirtogeenisiä sikoja ihmisen haiman saarekesoluissa, jotka säätelivät komplementtijärjestelmää (hCD46) [48], sikoja. LEA29Y: n (T-solu-kostimulaation CTLA-4Ig: n inhibiittorin korkean affiniteettimuunnoksen) transgeenisen ilmentymisen kanssa sian insuliinigeenin kontrollissa [49]. Huolimatta saaduista rohkaisevista tuloksista [50] on nyt selvää, että ksenotransplantaatioon tarvitaan voimakas immunosuppressio-ohjelma [51]. Toinen parhaillaan tutkittu strategia sian solujen immunogeenisyyden ongelman ratkaisemiseksi on saarekesolujen mikrokapselointi: solut peitetään biologisesti yhteensopivalla kalvolla (useimmiten se on bariumalginaatti) ja johtuen molekyylipainon muutoksesta kapseliaineen vaikutuksesta solut voidaan piilottaa isännän immuunijärjestelmän vaikutuksista. Vuonna 2000 Rayat GR et ai. osoitti, että in vitro -kapselointi suojaa vastasyntyneiden sikojen saarekesoluja ihmisen vasta-aineiden ja komplementtijärjestelmän sytotoksisilta vaikutuksilta sekä eliminoi atymisten hiirien diabeteksen [52]. Tutkimuksia tehtiin alemmassa kädellisessä [53] ja tutkimuksissa, joissa oli mukana ihmisiä [54], joissa ei suoritettu eksogeenistä immunosuppressiivista hoitoa. Huolimatta lupaavista tuloksista, jotka on saatu käyttämällä kapseloituja sian saarekesoluja, jotka säilyttävät toimintakyvynsä 6 kuukautta [53] tai enemmän [55], on epäselvää, säilyttävätkö ne elinkelpoisuuden ja toimivat pitkällä aikavälillä. On mahdotonta välttää mahdollisuutta siirtää sikojen endogeenistä retrovirusinfektiota elinten ja kudosten siirron aikana, koska koodaavat sekvenssit ja viruselementit ovat läsnä eri lukumäärissä kaikkien sian solujen ytimissä [56]. Saadut tiedot osoittavat kuitenkin, että nämä virukset eivät aiheuta merkittävää vaaraa niille, jotka joutuvat kosketuksiin potilaan kanssa (esimerkiksi sukulaiset, lääkintähenkilöstö). Muissa tutkimuksessa, joissa tutkittiin tätä ongelmaa, ei havaittu merkkejä PERV: iden siirtymisestä sioista soluihin, jotka ovat alttiita näille viruksille in vitro [57, 58], eikä potilailla, jotka saivat aikaisemmin sairauksia, havaittu merkkejä retrovirusinfektiosta.

Käsittely sian kudoksella [58, 59]. Nämä tutkimukset vähentävät näiden ongelmien merkitystä, mutta PERV-siirron todellisen riskin tarkan määrittämiseksi elinsiirtopotilaille, tarvitaan muita prekliinisiä tutkimuksia ja enemmän kokemusta in vivo. Siten lupaavia tuloksia on saatu viime aikoina elinikäisen ajan lisäämiseksi ja siirrettyjen sian saarekkeiden solujen turvallisuuden lisäämiseksi, mutta kuitenkin on olemassa useita ratkaisemattomia ongelmia, kuten optimaalisen transgeenisen luovuttajapojan luominen, immunosuppressiivisten lääkkeiden valinta, saarekesolujen kapselointi ja zoonoosin välttäminen.

B-solujen korvaaminen muiden ei-B-solujen kanssa

Alkion kantasolujen erottaminen

Tällä hetkellä kantasolujen erilaistustekniikka tarjoaa monia mahdollisuuksia sellaisten patologioiden, kuten SDS: n, soluterapialle, joka johtuu yhden solutyypin rikkomisesta. Monia kantasolujen tyyppejä on tutkittu [34], mutta alkion kantasoluja (ESC) pidetään lupaavimpina, koska niillä on lähes rajoittamaton proliferatiivinen kapasiteetti ja ne voivat erottua lähes mihin tahansa somaattiseen soluun. Ensimmäiset yritykset hESC: iden erilaistamiseksi B-soluissa johtuivat siitä, että valinnassa oli etu ja erilaistumattomat solut, jotka spontaanisti ekspressoivat insuliinia [60] tai nestiiniä [61], kasvoivat, mutta tuloksena oleva määrä insuliinia oli hyvin pieni. Merkittävä edistysaskel oli Baetge-ryhmä, joka erilaistamisprotokollan kehittämiseksi tutki kehitystä stimuloivia signaaleja ja kykenee indusoimaan haiman organogeneesiä in vivo, joka lopulta olisi pitänyt saada aikaan ensimmäiset selvät endodermiset solut ihmisen ESC: istä [62]. sitten solut, jotka tuottavat insuliinia [63]. Käyttämällä tätä viisivaiheista erilaistamisprotokollaa, joka vastaa jokaista haiman muodostumisen vaihetta, tekijät onnistuivat saavuttamaan noin 7% solujen muodostumisen, jotka kykenevät tuottamaan insuliinia in vitro. Myöhemmin kaksi muuta tutkijaryhmää, jotka käyttivät erilaisia ​​soluviljelyolosuhteita, vahvistivat tiedot, että ESC: t pystyvät erilaistumaan insuliinia tuottaviksi soluiksi, vaikka ne ovat vähemmän tehokkaita [64-66]. Myöhemmin Baetge ja kollegansa parantivat tulostaan ​​optimoimalla in vitro -differensointiprotokolla ja siirtämällä ESC: istä peräisin olevia haiman progenitorisoluja hiiriin siten, että kolmen kuukauden in vivo jälkeen implantoidut solut eriytyivät kypsiksi endokriinisiksi soluiksi, jotka kykenivät säätämään tasoja

veren glukoosipitoisuus diabeteksen aiemman kokeellisen induktion jälkeen [67]. Sama tutkijaryhmä, joka optimoi edelleen ESC-linjan CyT49 erilaistamisprotokollan, kehitti äskettäin skaalautuvan ja standardoidun järjestelmän toiminnallisesti täydellisten esisolujen hankkimiseksi ihmisen ESC: istä [68], mikä oli myös suuri askel kohti kliinistä toteutusta. Huomattavasta edistymisestä huolimatta kolme pääasiallista ongelmaa rajoittavat ESC: stä peräisin olevien insuliinia tuottavien solujen sovellettavuutta. Ensinnäkin, koska nämä solut ovat polypotentteja, eriytymättömät solut in vivo toimivat teratomien kehittymisen lähteenä, ja niiden transplantaatio johtaa väistämättä tuumorin muodostumiseen joidenkin jäljellä olevien erilaisten solujen läsnäolon vuoksi [67]. Useita yrityksiä on pyritty etsimään pintamarkkereita, jotka mahdollistaisivat haiman progenitorisolujen [69, 70] valinnan tai poistaisivat vain lipopotentteja soluja [71], mutta valittujen solujen turvallisuus on myös tutkittava edelleen. Toinen ratkaisematon ongelma liittyy tietoon, että kaikilla ESC-solulinjoilla on erilainen taipumus erilaistua haimasoluihin [72]. Tältä osin on tarpeen tunnistaa monia solulinjoja (ja optimoida erilaistumisprotokolla vastaavasti) sellaisten ESC-rivien tunnistamiseksi, jotka voivat helpottaa luovuttajasolujen geneettisen vaatimustenmukaisuuden määrittämistä potilas- soluihin ja siten estää siirteen hyljinnän ja elinikäisen immunosupprestion tarpeen. Viimeinen suuri ongelma, joka suurelta osin rajoittaa TSK: iden käyttöä monissa maailman maissa, on eettisten näkökohtien olemassaolo, jotka liittyvät tarpeeseen tuhota ihmisalkioita näiden solulinjojen saamiseksi.

Indusoitujen polypotenttien kantasolujen erottaminen

Vuonna 2006 syntyi mahdollinen ratkaisu moniin talous- ja sosiaalineuvostojen käyttöön liittyviin ongelmiin, kun Yamanaka ja kollegansa ilmaisivat väkivaltaisuuksia

Neljä geeniä (OCT4, SOX2, KLF4 ja c-MYC) kykenivät uudelleenohjelmoimaan aikuisten hiirien [73] ja aikuisen [74] somaattisten solujen kehittymisen muodostamalla indusoituja poly-voimakkaita kantasoluja (iPSC). Nämä solut säilyttävät ESC: iden perusominaisuudet, kuten nipotensiteetin ja kyvyn ylläpitää itseään, mutta samalla aikaansaavat kyvyn muodostaa autologisia soluja, joita voidaan käyttää soluterapiaan. Viime aikoina on saatu ihmisen iPSC: itä ohjelmoimalla monenlaisia ​​somaattisia soluja [75], ja monet tutkimukset ovat ilmoittaneet näiden solujen onnistuneesta erilaistumisesta neuroneihin, kardiomyosyyteihin, hepatosyytteihin tai verisuonten kasvuun.

Diabetes. 2013; (3): 11-20

solut [76]; iPSC: stä peräisin olevat erilaistuneet solut voivat kuitenkin olla käyttökelpoisia myös in vitro -sairauksien mallinnuksessa ja / tai lääkkeen tutkimuksessa. Siten nämä solut voivat toimia vaihtoehtoisten ja tehokkaampien lähteenä kantasoluille, joita käytetään erilaisten sairauksien, mukaan lukien tyypin 1 diabetes, hoitoon. K. Tateishi et ai. vuonna 2008 iPSC: stä raportoitiin onnistuneesti erilaistumisesta insuliinia tuottaviin soluihin [77] käyttämällä neljän vaiheen protokollaa, joka on kuvattu ESC: iden erilaistamiseksi [64]. IPSC: ltä saadut solut olivat positiivisia C-peptidille ja glukagonille ja reagoivat glukoosiin, mutta insuliinin erittyminen näillä soluilla oli liian heikko. Vaikuttavia tuloksia raportoitiin useissa in vitro -tutkimuksissa, joissa kirjoittajat käyttivät muita protokollia, jotka jäljittelevät haiman kehitystä in vivo, ohjaamaan iPSC: n erilaistumista B-kaltaisiksi soluiksi [78-80]. Soluja, jotka tuottavat insuliinia, saatiin myös iPSC: ltä, joka muodostui kahden diabetesta sairastavan potilaan fibroblastien uudelleenohjelmoinnin tuloksena [81], mikä tarjosi mahdollisuuden paitsi autotransplantaation soluterapian toteuttamiseksi diabeteksessa myös tämän taudin in vitro -mallinnuksessa. Ihmisen iPSC-solut saatiin myös ohjelmoimalla haiman B-soluja ja myöhemmin uudelleen erilaistuminen insuliinia tuottaviksi soluiksi, joiden tehokkuus oli suurempi kuin saatu iPSC-erilaistuminen, joka saatiin ohjelmoimalla muut kuin iPSC-solut. saman potilaan solut [82]. Tämän työn tulokset osoittavat, että iPSC: llä on alkuperäisen solun epigeneettinen muisti myös ohjelmoinnin jälkeen, ja että paitsi ESC: t, myös iPSC-solulinjoja, on tunnusomaista vaihtelevat kyvyt erottaa B-soluiksi. J.M. Polo et ai. käyttämällä iPSC-solulinjoja, jotka on saatu uudelleen ohjelmoimalla eri hiirien somaattisia soluja, osoitettiin, että iPSC säilyttää ensimmäisten jaksojen aikana niiden somaattisten prekursorisolujen väliaikaisen epigeneettisen muistin, joka vaikuttaa geenin ilmentymiseen ja erilaistumiskykyyn, ja että näiden solujen seuraavien kulkujen aikana näiden erojen heikkeneminen on merkittävä, mikä osoittaa, että kaikilla iPSC-solulinjoilla on suuri määrä kulkua, joten niillä on yhtä suuri kyky erottaa toisistaan e [83]. IPSC: n käyttöön liittyvä pääasiallinen ongelma on kuitenkin erottelukyvyn lisäksi niiden turvallisuus. Itse asiassa onkogeenisten ominaisuuksien lisäksi polypotentiaalista johtuvien onkogeenien käyttö uudelleenohjelmoinnissa sekä se, että onkogeenit insertoidaan irreversiibelisti solun genomiin (retrovirusten ja lentivirusten käytön vuoksi), voi aiheuttaa

Diabetes. 2013; (3): 11-20

pahanlaatuisia kasvaimia. Tutkimuksia on tehty, jotka eivät integroi adenovirusvektoreita, episomaalisia vektoreita ja DNA-vapaita strategioita solun genomiin [84], mutta nämä tekniikat vaativat 1RBS-solujen induktiotehokkuuden ja laadun parantamista. Lupaavampi on sellaisten kemikaalien käyttö, jotka eivät aiheuta muutoksia solun genomissa, ja pystyvät korvaamaan eksogeenisiä transkriptiotekijöitä [85, 86]. Yleensä on sanottava, että suuret odotukset kohdistuvat 1RBS-soluihin diabeteksen solujen korvaushoidon puitteissa, mutta tarvitaan paljon tutkimusta ohjelmoinnin ja erilaistumisprosessien turvallisuuden ja tehokkuuden lisäämiseksi.

Pyrkimykset parantaa diabetesta indusoimalla toimivat insuliinia tuottavat solut eivät ole koskaan lopettaneet. Rajoittamattoman määrän funktionaalisesti sopivaa elinsiirtomateriaalia on mahdollista siirtää saarten solujen siirtoja rajoitetun hoidon ryhmästä yleisempien interventioiden luokkaan; Ihmisen saarekesolujen tai koko haiman transplantaatio ei ole todellinen laajamittainen ratkaisu ongelmaan, minkä seurauksena tutkitaan erilaisia ​​lähestymistapoja, joilla pyritään ratkaisemaan elinten luovuttajien määrän vähentämisen ongelma. Kullakin näistä strategioista on omat etunsa ja haittansa, ja tässä vaiheessa on vaikea määrittää riittävällä tarkkuudella, mikä menetelmistä on lupaavin. Saaren solut

sian haimulla on merkittävä etu, koska niillä on täysi B-solutoiminto ja ne voidaan saada merkittävinä määrinä, mutta ratkaisu PERV-infektioon liittyviin ongelmiin ja riski zoonoosin kehittymiseen on välttämätöntä. In situ -olosuhteissa B-solujen lisääntyminen ja / tai niiden regenerointi haiman kantasoluista tai soluista tuntuu hyväksyttävämmältä, koska ne eliminoivat immunosuppression tarpeen; lisäksi lopullisen tuotteen odotetaan erittävän insuliinia glukoosista riippuvaisella tavalla. Valitettavasti tämän menetelmän todellista tehokkuutta ihmisillä ei ole varmasti todistettu. Viime vuosina on ollut kasvava kiinnostus hoitoon kantasolujen erilaistumisesta peräisin olevien solujen käytön kanssa. Samalla lupaavin kantasolujen lähde ovat ESC: t ja iPSC, koska ne kykenevät äärettömään lisääntymiseen ja erinomaisiin erilaistumiskykyihin. Huolimatta siitä, että iPSC mahdollistaa autotransplantaatiosoluterapian toteuttamisen, on kehitetty vaiheittainen järjestelmä optimaalisen erilaistumisen aikaansaamiseksi in vitro vain yhdelle ESC-riville, ja siksi mahdollisuudet hoitaa tiettyjä potilaita ovat edelleen rajalliset. Lisäksi, kun käytetään tällaista solua, turvallisuusnäkökohta säilyttää kriittisen roolinsa, koska on olemassa onkogeenisen riskin riski, joka saattaa estää niiden käyttöä klinikalla. Huolimatta tällaisten merkittävien ongelmien esiintymisestä tällä hetkellä on todellinen mahdollisuus käyttää soluterapiaa diabeteksen hoitoon lähitulevaisuudessa.

Kirjoittajat julistavat kiinnostuksen kaksinaisuuden (ristiriidan) puuttumisen kirjoittaessaan tätä käsikirjoitusta.

1. Whiting DR, Guariguata L, Weil C, Shaw J. IDF diabetes vuodelta 2011 ja 2030. Diabetes-tutkimus ja kliininen käytäntö. vuonna 2011; 94 (3): 311 - 321. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.diabres.2011.10.029

2. Stanekzai J, Isenovic ER, Mousa SA. Diabeteksen hoitovaihtoehdot: kantasolujen mahdollinen rooli. Diabeteksen tutkimus ja kliininen käytäntö. 2012, 98 (3): 361-368. D0I: http: //dx.doi.org/10.1016/j.diabres 2012.09.010

3. Van Belle TL, Coppieters KT, Von Herrath MG. Tyypin 1 diabetes: Etiologia, immunologia ja terapeuttiset strategiat. Fysiologiset arviot. 2011, 91 (1): 79-118. DOI: http://dx.doi.org/10.1152/physrev.00003.2010

4. Saudekin CD, Duckworth WC, Giobbie-Hurder A, Henderson WG, Henry RR, Kelley DE, Edelman SV, Zieve FJ, Adler RA, Anderson JW, Anderson RJ, Hamilton BP, Donner TW, Kirk-man MS, Morgan NA. Implantoitava insuliinipumppu vs. moniannosinsuliini insuliinista riippumattomalle diabetes mellitukselle: satunnaistettu kliininen tutkimus. Eläinlääkärien osasto Implantoitava insuliinipumpun tutkimusryhmä. JAMA: American Medical Associationin lehti. 1996; 276 (16): 1322-1327. DOI: http://dx.doi.org/10.1001/jama.1996.03540160044031

5. Ichii H, Ricordi C. Saaren solujen siirron nykytila. Journal of Hepato-Biliary-Pancreatic leikkaus. 2009, 16 (2): 101-112.

6. Venturini M, Angeli E, Maffi P, Fiorina P, Bertuzzi F, Salvioni M, et ai. Isle Cecilia -tekniikka, komplikaatiot ja terapeuttinen diabetes: USRadiology. 2005, 234 (2): 617-624. DOI: http://dx.doi.org/10.1148/radiol.2342031356

7. Barton FB, Rickels MR, Alejandro R, Her

BJ, Wease S, Naziruddin B, et ai. Kliinisen saartensiirron tulosten parantaminen:

1999-2010. Diabeteshoito. 2012, 35 (7): 1436-1445. DOI: http://dx.doi.org/10.2337/dc12-0063

8. Shapiro AMJ. Kliinisen saarekkeensiirron taiteen tila ja uudet immunosuppressioprotokollat. Nykyiset diabetesraportit. 2011, 11 (5): 345-354. DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s11892-011-0217-8

9. Bertuzzi F, Verzaro R, Provenzano V, Ricordi C.

Hauras tyypin 1 diabetes mellitus. Nykyinen lääketieteellinen kemia. 2007, 14 (16): 1739-1744. DOI: http://dx.doi.org/10.2174/092986707781058922.

Diabetes. 2013; (3): 11-20

10. Teta M, Long SY, Wartschow LM, Rankin MM, Kush-ner JA. Erittäin hidas (3-solujen ikääntyneiden aikuisten hiirissä. Diabetes. 2005; 54 (9): 2557-2567. DOI: http://dx.doi.org/10.2337/diabetes.54.9.2557

11. Butler PC, Meier JJ, Butler AE, Bhushan A. Solujen replikaatio. Luonnon kliininen käytäntö Endokrinologia Lopeta aineenvaihdunta. 2007, 3 (11): 758-768. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/ncpendmet0647

12. Lipsett M, Aikin R, Castellarin M, Hanley S, Jamal AM, Laganiere S, et ai. Saaren neogeneesi: diabetes. International Journal of Biochemistry Solubiologia. 2006, 38 (4): 498-503. DOI: http://dx.doi.org/10.1016Zj.biocel.2005.08.022

13. Meier JJ, Butler AE, Saisho Y, Monchamp T, Galasso R,

Bhushan A, et ai. p-solujen replikointi P-solumassan postnataalisen laajentumisen korvaaminen ihmisissä. Diabetes. 2008, 57 (6): 1584-1594. DOI: http://dx.doi.org/10.2337/db07-1369

14. Parsons JA, Bartke A, Sorenson RL. Ihmisen kasvuhormonia ilmentävät siirtogeeniset ja aivolisäkkeen kääpiöhiiret: laktogeenisten hormonien vaikutus. Endokrinologia. 1995; 136 (5): 2013-2021. DOI: http://dx.doi.org/10.1210/fi.136.5.2013.

15. Gupta RK, Gao N, Gorski RK, White P, Hardy OT, Rafiq, et ai. Aikuisten beeta-solumassan laajentuminen vastauksena lisääntyneeseen metaboliseen kysyntään riippuu HNF-4alphasta.

Geenit ja kehitys. 2007, 21 (7): 756-769. DOI: http://dx.doi.org/10.1101/gad.1535507

16. Willcox A, Richardson SJ, Bone AJ, Foulis AK, Morgan NG. Todisteet saarten solujen lisääntyneestä lisääntymisestä potilailla, joilla on hiljattain alkanut tyypin 1 diabetes. Diabetologia. 2010, 53 (9): 2020–2028. DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00125-010-1817-6

17. Pipeleerit D, Ling Z. Haiman beeta-solut insuliiniriippuvaisessa diabeteksessa. Diabetes / aineenvaihdunnan arviot. 1992, 8 (3): 209-227. DOI: http://dx.doi.org/10.1002/dmr.5610080303

18. Keenan HA, Sun JK, Levine J, Doria A, Aiello LP, Eisenbarth G, et ai. Jäljellä oleva insuliinituotanto ja haiman p-solun liikevaihto 50 vuoden diabeteksen jälkeen: Joslin Medalist Study. Diabetes. 2010, 59 (11): 2846-2853. DOI: http://dx.doi.org/10.2337/db10-0676.

19. Dor Y, Brown J, Martinez OI, Melton DA. Aikuisten haiman P-soluja muodostavat itseään päällekkäisyydet kuin kantasolujen erilaistuminen. Nature. 2004, 429 (6987): 41-46. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nature02520

20. Nir T, Melton DA, Dor Y. Toipuminen diabeteksesta hiirillä beeta-solujen regeneroinnilla. Journal of Clinical Investigation. 2007, 117 (9): 2553-2561. DOI: http://dx.doi.org/10.1172/JCI32959

21. Cozar-Castellano I, Takane KK, Bottino R, Balamurugan AN, Stewart AF. P-solujen proliferaation ja retinoblastooman proteiinifosforylaation indusointi rotassa ja syaani-Dl: ssä. Diabetes. 2004, 53 (1): 149-159. DOI: http://dx.doi.org/10.2337/diabetes.53.1J49.

22. Fiaschi-Taesch NM, Salim F, Kleinberger J, Troxell R, Cozar-Castellano I, Selk K, et ai. Ihmisen p-solujen proliferaation ja siirron induktio yhden G1 / S-säätelymolekyylin avulla, cdk6. Diabetes. 2010, 59 (8): 1926-1936. DOI: http://dx.doi.org/10.2337/db09-1776

23. Nauck MA, Kleine N, 0rskov C, Holst JJ, Willms B,

Creutzfeldt W. Normaali paastoarvon hyperglykemia eksogeenisen glukagonin kaltaisella peptidillä 1 (7-36-amidi) tyypin 2 (ei-insuliiniriippuvainen) dia- t

betic-potilaat. Diabetologia. 1993, 36 (8): 741-744. DOI: http://dx.doi.org/10.1007/BF00401145

24. Parnaud G, Bosco D, Berney T, Pattou F, Kerr-Conte J,

Donath MY, et ai. Lajiteltujen ihmisen ja rotan beetasolujen lisääntyminen. Diabetologia. 2008, 51 (1): 91-100. DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00125-007-0855-1

25. Rachman J, Barrow BA, Levy JC, Turner RC. Glukagonin kaltainen peptidi-1-glukagonimainen peptidi-1 (GLP-1) potilailla, joilla on NIDDM. Diabetologia. 1997, 40 (2): 205-211. DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s001250050664

26. Yi P, Park J-S, Melton Douglas A. Betatrophin:

Hormoni, joka kontrolloi haiman 2 solujen proliferaatiota. Solu. 2013; 153 (4): 747-758. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2013.04.008

27. Gazdar AF, Chick WL, Oie HK, Sims HL, kuningas DL,

Weir GC et ai. Jatkuvat, klonaaliset, insuliini- ja somatostatiinia erittävät solulinjat muodostetaan siirretystä rotan saarekesolu- tuumorista. Kansallisen tiedeakatemian toimet. 1980, 77 (6): 3519 - 3523. DOI: http://dx.doi.org/10.1073/pnas.77.6.3519

28. Hohmeier HE, Newgard CB. Haiman saarekkeista johdetut solulinjat. Molekyylinen ja soluinen endokrinologia. 2004, 228 (1-2): 121 - 128. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.mce.2004.04.017

29. Levine F, Wang S, Beattie GM, et ai. Solulinjan kehittyminen ihmisen sikiön haimasta. Elinsiirtomenettelyt. 1995: 27: 3410.

30. Dufayet de la Tour D, Halvorsen T, Demeterco C, Tyr-berg B, Itkin-Ansari P, Loy M, et ai. p-solujen erottelu ihmisen haimasolulinjasta Vitro-alueella ja Vivossa. Molekyylinen endokrinologia. 2001, 15 (3): 476 - 483. DOI: http://dx.doi.org/10.1210/me.15.3.476

31. Narushima M, Kobayashi N, Okitsu T, Tanaka Y,

Li S-A, Chen Y, et ai. Ihmisen p-solulinja transplantaatioterapiaa varten tyypin 1 diabeteksen kontrolloimiseksi. Nature Biotechnology. 2005, 23 (10): 1274-1282. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nbt1145

32. Ravassard P, Hazhouz Y, Pechberty S, Bricout-Neveu E, Armanet M, Czernichow P, et ai. Geneettisesti muokattu ihmisen haiman beeta-solulinja, jolla on glukoosi-indusoituva insuliinieritys. Journal of Clinical Investigation. 2011, 121 (9): 3589-3597. DOI: http://dx.doi.org/10.1172/JCI58447

33. Butler AE, Cao-Minh L, Galasso R, Rizza RA, Corradin A, Cobelli C, et ai. Solujen muutokset raskauden aikana. Diabetologia. 2010, 53 (10): 2167-2176. DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00125-010-1809-6

34. Jones PM, Courtney ML, Burns CJ, Persaud SJ.

Solupohjaiset diabeteksen hoidot. Huumeiden löytäminen tänään. 2008; 13 (19-20): 888-893. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.drudis.2008.06.014

35. Bonner-Weir S, Baxter LA, Schuppin GT, Smith FE. Toinen tapa aikuisen eksokriinisen ja endokriinisen haiman regeneroimiseksi. Embrionien kehityksen mahdollinen yhteenveto. Diabetes. 1993, 42 (12): 1715-1720.

36. Li WC, Rukstalis JM, Nishimura W, Tchipashvili V, Habener JF, Sharma A, et ai. Haiman kanavasta peräisin olevien progenitorisolujen aktivointi haiman regeneroinnin aikana aikuisilla rotilla.

Journal of Cell Science. 2010, 123 (Pt 16): 2792-2802. DOI: http://dx.doi.org/10.1242/jcs.065268

37. Bonner-Weir S, Li WC, Ouziel-Yahalom L, Guo L, Weir GC, Sharma A. Beeta-solujen kasvu ja regeneraatio: replikaatio on

Diabetes. 2013; (3): 11-20

vain osa tarinaa. Diabetes. 2010, 59 (10): 2340 - 2348. DOI: http://dx.doi.org/10.2337/db10-0084

38. Gianani R. Beta-solujen regeneraatio ihmisen haimassa.

Seminaarit immunopatologiassa. 2011, 33 (1): 23-27. DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00281-010-0235-7

39. Collombat P, Xu X, Ravassard P, Sosa-Pineda B, Dussaud S, Billestrup N, et ai. Pax4: n ektooppinen ilmentyminen hiiren haimas- sa muuntaa progenitorisolut alfa- ja sen jälkeen beeta-soluiksi. Solu. 2009, 138 (3): 449-462. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2009.05.035

40. Thorel F, Nepote V, Avril I, Kohno K, Desgraz R, Chera S, et ai. Aikuisten solujen muuntaminen beeta-soluiksi äärimmäisen beeta-solujen häviämisen jälkeen. Nature. 2010, 464 (7292): 1149-1154. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nature08894

41. Saisho Y, Manesso E, Butler AE, Galasso R, Kavanagh K,

Flynn M, et ai. Steptozotosiinin aiheuttamassa diabeteksessa ei jatkuvasti kohota beeta-solujen vaihtuvuutta aikuisten ei-ihmisen kädellisiä kohti. Diabetes. 2011, 60 (3): 848-856. DOI: http://dx.doi.org/10.2337/db09-1368

42. Klymiuk N, Aigner B, Brem G, Wolf E. Geneettiset järjestäjät ksenotransplantaatioon. Molekyylin jäljentäminen ja kehittäminen. 2010, 77 (3): 209 - 211. DOI: http://dx.doi.org/10.1002/mrd.21127

43. Galili U, Shohet SB, Kobrin E, Stults CL, Macher BA. Miehet, apinat ja vanhan maailman apinat eroavat muista nisäkkäistä alfa-galaktosyyliepitooppien ilmentämisessä ytimissä olevissa soluissa. Journal of Biological Chemistry. 1988, 263 (33): 17755-17762.

44. Kärsivällisyys C, Takeuchi Y, Weiss RA. Ihmisen solujen infektio sikojen endogeenisen retroviruksen avulla. Nature Medicine. 1997, 3 (3): 282-286.

45. Wilson CA, Wong S, Muller J, Davidson CE, Rose TM, Burd P. Tyypin C Retrovirus, joka on vapautettu sian primaarista. Virologian lehti. 1998, 72 (4): 3082-3087.

46. ​​van der Laan LJW, Lockey C, Griffeth BC, Frasier FS, Wilson CA, Onions DE, et ai. Sian endogeenisen retroviruksen infektio saarekkeen ksenotransplantaation jälkeen SCID-hiirissä. Nature. 2000; 407 (6800): 90-94.

47. McKenzie IFC, Koulmanda M, Mandel TE, Sandrin MS.

Leikkausreuna: Sikaretjun ksenotransplantaatit ovat alttiita sianlihan vastaiselle, mutta ei galalle (1,3) Gal Antibody Plus -lisäaineelle Galo / o-hiirissä. Immunologian lehti. 1998, 161 (10): 5116-5119.

48. van der Windt DJ, Bottino R, Casu A, Campanile N,

Smetanka C, He J, et ai. Pitkäaikainen kontrolloitu normoglykemia diabeettisissa kädellisissä, jotka eivät ole ihmisen kädellisiä transplantaation jälkeen hCD46-siirtogeenisillä sian saarekkeilla. American Journal of Transplantation. 2009, 9 (12): 2716-2726.

49. Klymiuk N, van Buerck L, Bahr A, Offer M, Kessler B, Wuen-sch A, et ai. INSLEA29Y: n siirtogeenisistä sioista peräisin olevat ksenografoidut saarekesoluklusterit. Diabetes. 2012, 61 (6): 1527-1532. DOI: http://dx.doi.org/10.2337/db11-1325

50. Ekser B, Ezzelarab M, Hara H, van der Windt DJ, Wijk-strom M, Bottino R, et ai. Kliininen ksenotransplantaatio: seuraava lääketieteellinen vallankumous? The Lancet.379 (9816): 672-683. DOI: http://dx.doi.org/http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(11)61091-X

51. Hering BJ, Wijkstrom M, Graham ML, Hardstedt M, Aas-heim TC, Jie T, et ai. Pitkäaikainen diabeteksen kääntyminen villityyppisten siansaarten intraportaalisen ksenotransplantaation jälkeen immunosuppressoiduissa ihmisen kädellisissä. Nature Medicine. 2006, 12 (3): 301-303. DOI: http://dx.doi.org/http:// www.nature.com/nm/journal/v12/n3/suppinfo/nm1369_S1.html

52. Rayat GR, Rajotte RV, Ao Z, Korbutt GS. Vastasyntyneiden sian saarekkeiden mikrokapselointi: ihmisen vasta-aineiden / komplementtivälitteisen sytolyysin suojaaminen in vitro ja diabeteksen pitkäaikainen kääntyminen. Transplantation. 2000, 69 (6): 1084-1090.

53. Dufrane D, Goebbels RM, Gianello P. Alginate jopa 6 kuukautta ilman immunosuppressiota. Transplantation. 2010, 90 (10): 1054-1062. DOI: http://dx.doi.org/10.1097/TP.0b013e3181f6e267

54. Elliott RB, Escobar L, Tan PL, Muzina M, Zwain S, Buchanan C. Elävät kapseloidut sian saarekkeet tyypin 1 diabeettisesta potilaasta 9,5 vrk ksenotransplantaation jälkeen. Ksenotransplantaation. 2007, 14 (2): 157-161. DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1399-3089.2007.00384.x

55. Sun Y, Ma X, Zhou D, Vacek I, Sun AM. Diabeteksen normalisoiminen spontaanisti diabeettisilla cynomo-logus-apinoilla mikrokapseloitujen siansaarten ksenograftien avulla ilman immunosuppressiota. Journal of Clinical Investigation. 1996, 98 (6): 1417-1422. DOI: http://dx.doi.org/10.1172/JCI1 18929

56. Takeuchi Y, Fishman J. Pitkä käyttöikä PERV: n kanssa tai ilman sitä. Ksenotransplantaation. 2010, 17 (6): 429-430. DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1399-3089.2010.00614.x

57. Langford GA, Galbraith D, Whittam AJ, McEwan P, Fernandez-Suarez XM, Black J et ai. Sian endogeenisen retroviruksen ilmentymisen in vivo -analyysi siirtogeenisissä sioissa. Transplantation. 2001, 72 (12): 1996-2000.

58. Elliott RB, Escobar L, Garkavenko O, et ai. Ei ole todisteita sian endogeenisen retroviruksen aiheuttamasta infektiosta kapseloidun sian saarekkeen ksenograftien vastaanottajilla. Solunsiirto. 2000; 9 (6): 895-901.

59. Sian endogeeniset retrovirukset. Ksenotransplantaation. 2001, 8 (2): 125 - 135. DOI: http://dx.doi.org/10.1034/j.1399-3089.2001.00080.x-i1

60. Soria B, Roche E, Berna G, Leon-Quinto T, Reig JA, Martin F. Alkion kantasoluista peräisin olevat insuliinia erittävät solut normalisoivat glykemian streptozotosiinin indusoimassa diabeettisessa hiiressä. Diabetes. 2000, 49 (2): 157-162. DOI: http://dx.doi.org/10.2337/diabetes.49.2J57

61. Lumelsky N, Blondel O, Laeng P, Velasco I, Ravin R,

McKay R. Alkeisten kantasolujen erottaminen insuliinia erittäviin rakenteisiin. Science. 2001, 292 (5520): 1389-1394. DOI: http://dx.doi.org/10.1126/science.1058866

62. D'Amour KA, Agulnick AD, Eliazer S, Kelly OG,

Kroon E, Baetge EE. Ihmisen alkion kantasolujen tehokas erottaminen lopulliseen endodermiin. Nature Biotechnology. 2005, 23 (12): 1534-1541. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nbt1163

63. D'Amour KA, Bang AG, Eliazer S, Kelly OG, Agulnick AD, Smart NG, et ai. Haiman hormonin ilmentävien endokriinisten solujen tuotanto ihmisalkion kantasoluista. Nature Biotechnology. 2006, 24 (11): 1392-1401. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nbt1259

64. Jiang J, Au M, Lu K, Eshpeter A, Korbutt G, Fisk G, et ai. Insuliinia tuottavien klustereiden muodostaminen ihmisen alkion kantasoluista. Kantasolut. 2007, 25 (8): 1940 - 1953. DOI: http://dx.doi.org/10.1634/stemcells.2006-0761

65. Jiang W, Shi Y, Zhao D, Chen S, Yong J, Zhang J, et ai. In vitro tuottavien solujen in vitro -tuotanto ihmisen alkion kantasoluista. Solututkimus. 2007, 17 (4): 333 - 344. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/cr.2007.28

Diabetes. 2013; (3): 11-20

66. Chen S, Borowiak M, Fox JL, Maehr R, Osafune K,

Davidow L, et ai. Pieni molekyyli, joka ohjaa ihmisen ESC: iden erilaistumista haiman linjaan.

Nature Chemical Biology. 2009, 5 (4): 258-265. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nchembio.154

67. Kroon E, Martinson LA, Kadoya K, Bang AG, Kelly OG, Elizerzer S, et ai. Ihmisalkion kantasoluista peräisin oleva haiman endodermi synnyttää glukoosiherkkiä insuliinia erittäviä soluja in vivo. Nature Biotechnology. 2008, 26 (4): 443 - 452. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nbt1393

68. Schulz TC, Young HY, Agulnick AD, et ai. (2012) Monet ihmisen alkion kantasolujen haimasyövän esiasteista. PloS one 7: e37004.

69. Kelly OG, MY MY, Martinson LA, Kadoya K, Ostertag TM, Ross KG, et ai. Ihmisen alkion kantasolut. Nature Biotechnology. 2011, 29 (8): 750-756. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nbt.1931

70. Jiang W, Sui X, Zhang D, Liu M, Ding M, Shi Y et ai.

CD24: ihmisen alkion kantasoluista peräisin olevien PDX1-positiivisten haiman progenitorien uusi pinta-markkeri. Kantasolut. 2011, 29 (4): 609-617. DOI: http://dx.doi.org/10.1002/stem.608

71. Ben-David U, Gan QF, Golan-Lev T, Arora P, Yanuka O,

Oren YS et ai. Ihmisen solujen selektiivinen eliminointi angellien synteesin inhibiittorin soluista, joka havaittiin suuritehoisessa näytössä. Solun kantasolu. 2013, 12 (2): 167 - 179. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.stem.2012.11.11.015

72. Osafune K, Caron L, Borowiak M, Martinez RJ, FitzGerald CS, Sato Y, et ai. Merkittäviä eroja ihmisen alkion kantasolujen erilaistumisessa. Nature Biotechnology. 2008, 26 (3): 313-315. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nbt1383

73. Takahashi K, Yamanaka S. Pluripotenttien kantasolujen induktio fibriini-alkion ja aikuisten fibroblastiviljelmistä määritellyillä tekijöillä. Solu. 2006, 126 (4): 663-676. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2006.07.024

74. Takahashi K, Tanabe K, Ohnuki M, Narita M, Ichi-saka T, Tomoda K, et ai. Pluripotenttien kantasolujen induktio aikuisten ihmisen fibroblasteista määrättyjen tekijöiden avulla. Solu. 2007, 131 (5): 861-872. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cell 2007.11.0.019

75. Stadtfeld M, Hochedlinger K. Indusoitu pluripo-tenssi: historia, mekanismit ja sovellukset. Geenit ja kehitys. 2010, 24 (20): 2239-2263. DOI: http://dx.doi.org/10.1101/gad.1963910

76. Wu SM, Hochedlinger K. Pluripotenttien kantasolujen potentiaalin hyödyntäminen regeneratiiviselle lääketieteelle. Nature Cell Biology. 2011, 13 (5): 497-505. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/ncb0511-497

77. Tateishi K, He J, Taranova O, Liang G, D'Alessio AC,

Zhang Y. Insuliinia erittävien saarekkeen kaltaisten klustereiden tuottaminen ihon ihon fibroblasteista. Journal of Biological Chemistry. 2008, 283 (46): 31601-31607. DOI: http://dx.doi.org/10.1074/jbc.M806597200

78. Zhang D, Jiang W, Liu M, Sui X, Yin X, Chen S et ai.

Ihmissolujen ja iPS-solujen erittäin tehokas erilaistuminen kypsiksi haiman insuliinia tuottaviksi soluiksi. Solututkimus. 2009, 19 (4): 429-438. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/cr.2009.28

79. Alipio Z, Liao W, Roemer EJ, Waner M, Fink LM,

Ward DC et ai. Hyperglykemian kumoaminen diabeettisissa hiirimalleissa, joissa käytetään indusoitua pluripotenttia kantasolua (iPS) tuottavia haiman beeta-tyyppisiä soluja. Yhdysvaltojen kansallisen tiedeakatemian toimet

Amerikassa. 2010, 107 (30): 13426-13431. DOI: http://dx.doi.org/10.1073/pnas.1007884107

80. Thatava T, Nelson TJ, Edukulla R, Sakuma T, Ohmine S,

Tonne JM et ai. Indolactam V / GLP-1 -välitteinen ihmisen iPS-solujen erilaistuminen glukoosiherkkiin insuliinia erittäviin jälkeläisiin. Geeniterapia. 2011, 18 (3): 283-293. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/gt.2010.145

81. Maehr R, Chen S, Snitow M, Ludwig T, Yagasaki L, Goland R et ai. Pluripotenttien kantasolujen muodostuminen tyypin 1 diabetesta sairastavilta potilailta. Amerikan yhdysvaltojen menettely. 2009, 106 (37): 15768-15773. DOI: http://dx.doi.org/10.1073/pnas.0906894106

82. Bar-Nur O, Russ HA, Efrat S, Benvenisty N. Epigeneettinen muisti ja ihmisen haiman saarekkeista peräisin olevien indusoitujen pluripotenttien kantasolujen edullinen lineaarikohtainen erilaistuminen. Solun kantasolu. 2011, 9 (1): 17-23. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.stem.2011.06.06.007

83. Polo JM, Liu S, Figueroa ME, Kulalert W, Eminli S, Tan KY, et ai. Hiiren indusoimien pluripotenttien kantasolujen molekyylityyppi.

Nature Biotechnology. 2010, 28 (8): 848-855. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nbt.1667

84. Okano H, Nakamura M, Yoshida K, Okada Y, Tsuji O, Nori S, et ai. Vaiheet kohti turvallista soluterapiaa käyttäen indusoituja pluripotentteja kantasoluja. Levikkitutkimus. 2013, 112 (3): 523-533. DOI: http://dx.doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.111.256149

85. Ichida JK, Blanchard J, Lam K, Son EY, Chung JE,

Egli D, et ai. Pienimolekyylinen tgf-beeta-signaloinnin inhibiittori, joka korvaa sox2 uudelleenohjelmoinnin indusoimalla nanog. Solun kantasolu. 2009, 5 (5): 491 - 503. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.stem.2009.09.09.012

86. Zhu S, Li W, Zhou H, Wei W, Ambasudhan R, Lin T, et ai. Ihmisen primaaristen somaattisten solujen uudelleenohjelmointi OCT4- ja kemiallisilla yhdisteillä. Solun kantasolu. 2010, 7 (6): 651-655. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.stem.2010.11.11.015

Pellegrini S. (Pellegrini S.)

Sordi V. (Sordi V.) Piemonti L. (Piemonti L.)

Diabetes-tutkimuslaitos, San Raffaelen sairaala, Milano, Italia, Insubrian yliopisto, Varese, Italia

(Diabetes-tutkimuslaitos, Ospidale San Raffaele, Milano, Italia, Universita degli Studi dell'Insubria, Varese, Italia)

Diabetes-tutkimuslaitos, San Raffaelen sairaala, Milano, Italia (Diabetes-tutkimuslaitos, Ospidale San Raffaele, Milano, Italia)

Diabetes-tutkimuslaitos, San Raffaelen sairaala, Milano, Italia (Diabetes-tutkimuslaitos, Ospidale San Raffaele, Milano, Italia)