Antidiabeettisten pillereiden tyypit

• Tuotteet

Tabletoituja hypoglykeemisiä lääkkeitä on kuusi eri tyyppiä, kuten myös valmiita yhdistelmiä, joita käytetään vain tyypin 2 diabeteksessa:

Biguanidit (metformiini)

Biguanideihin kuuluu yksi lääke, jota kutsutaan metformiiniksi. Sitä on käytetty hypoglykeemisenä lääkkeenä vuodesta 1994. Se on yksi kahdesta yleisimmin määritetystä alentavasta lääkkeestä (toinen on sulfonamidit, ks. Alla). Se vähentää glukoosin virtausta maksasta veressä ja lisää myös insuliiniriippuvaisia ​​kudoksia. Tabletit sisältävät 500, 850 tai 1000 mg lääkettä. Aloitusannos - 1 taulukko. (500, 850 tai 1000 mg). 10-15 päivän kuluttua lääkkeen annos kasvaa yhdellä taulukolla. tarvittaessa. Ylläpitoannos on yleensä 1,7 g / vrk, määrätty 1-2 kertaa päivässä, ja enintään 2,55-3,0 g / vrk. Se on yleensä otettu 2 kertaa päivässä, mutta lääkkeitä on pitkäaikaisesti otettu kerran päivässä. Se tulee ottaa aterian aikana tai sen jälkeen. Hän saapuu apteekkiverkostoon eri nimillä, joita valmistajat antavat hänelle:

Bagomet (Argentiina) - pitkäaikainen, 850 mg / välilehti.

Gliformiini (Gliformin) (Venäjä, JSC Akrikhin) - 500, 850 ja 1000 mg / välilehti.

Glucophage (Glucophage) (Ranska) - 500, 850 ja 1000 mg / välilehti.

Glucophage Long (Glucophage Long) (Ranska) - pitkäaikainen vaikutus, 500 mg / välilehti.

Siofor (Saksa) - 500, 850 ja 1000 mg / välilehti.

Formetin (Formetin) (Venäjä, OJSC Pharmstandard-Tomskhimpharm) –500, 850 ja 1000 mg / välilehti.

Sen lisäksi, että metformiini vähentää veren glukoosipitoisuutta, sillä on myös seuraavat positiiviset ominaisuudet:

Pieni hypoglykemiariski

Vähentää huonoja veren rasvoja, jotka altistavat ateroskleroosille

Edistää laihtumista

Se voidaan yhdistää insuliinin ja muiden sokeria alentavien lääkkeiden kanssa, jos se ei itsessään ole tarpeeksi tehokas.

Metformiinilla on myös ei-toivottuja (sivuvaikutuksia), joita tulisi keskustella lääkärisi kanssa, jos hän määrittelee sinulle metformiinia:

Nimityksen alussa se voi aiheuttaa ripulia, turvotusta, ruokahaluttomuutta ja pahoinvointia. Nämä ilmiöt häviävät vähitellen, mutta kun ne ilmenevät, on suositeltavaa pienentää määrättyä annosta jonkin aikaa, kunnes nämä haittavaikutukset häviävät tai heikkenevät.

Sitä ei voida ottaa munuaisten vajaatoiminnan, vakavan sydämen tai keuhkojen vajaatoiminnan, maksan vajaatoiminnan yhteydessä. Lääke on lopetettava, jos aineenvaihdunta heikkenee jyrkästi, mikä vaatii sairaalahoitoa. Sitä ei myöskään pitäisi ottaa ennen tulevaa röntgen-tutkimusta jodia sisältävällä kontrastilla.

Kooman (maitohapon) kehittymisen tapaukset, kun hänet nimitettiin ottamatta huomioon vasta-aiheita

Jos käytät alkoholia väärin, otat tiettyjä sydänlääkkeitä tai olet yli 80-vuotias, metformiini ei todennäköisesti ole sinulle.

Kun metformiinia annetaan pitkäaikaisesti, voi esiintyä B 2-vitamiinin puutetta, jonka ilmenemistä on seurattava.

glinides

Kaksi valmistetta kutsutaan glinideiksi: repaglinidi (Novonorm) ja nateglinidi (Starlix). Nämä lääkkeet stimuloivat haiman insuliinin tuotantoa. Ne ovat erityisen suositeltavia niille, joilla on kohonnut veren glukoositaso aterioiden jälkeen, ja ne otetaan 3 kertaa päivässä ennen jokaista pääateriaa. Ne ovat merkityksettömiä yhdistämään sulfonamidien kanssa, koska ne toimivat samalla tavalla. Apteekissa ne esitetään nimien alla:

Starlix (Starlix) (Sveitsi / Italia, Novartis Pharma) - nateglinidi 60 tai 120 mg / välilehti. Yleensä lääke otetaan välittömästi ennen ateriaa. Aikaväli lääkkeen ottamisen ja syömisen välillä ei saa ylittää 30 minuuttia. Kun sitä käytetään ainoana glukoosin alentavana lääkkeenä, suositeltu annos on 120 mg 3 kertaa päivässä. (ennen aamiaista, lounasta ja illallista). Jos tämä annostusohjelma ei saavuta toivottua vaikutusta, kerta-annos voidaan nostaa 180 mg: aan. Annostusohjelman korjaus tehdään säännöllisesti, 1 kerran 3 kuukaudessa, määritetään HbA1c- ja glykemia-indikaattorit 1–2 tuntia aterian jälkeen. Voidaan käyttää yhdessä metformiinin kanssa. Jos lisätään Starlixia metformiiniin, hänet nimitetään 120 mg: n annoksena 3 kertaa päivässä. ennen pääaterioita. Jos metformiinihoidon aikana HbA1c-arvo lähestyy tavoitetta, Starlix-annos voidaan alentaa 60 mg: aan 3 kertaa päivässä.

Novonorm (Novonorm) (Tanska, Novo-Nordisk Company) - Repaglinidi 0,5, 1,0 tai 2 mg / välilehti. Aloitusannos on 0,5 mg, jos ennalta muodostettuja hypoglykeemisiä lääkkeitä ei ole aiemmin määrätty tai kun HbA 1 c 3,5 on 1 / 2-1 tablettia 1 kerta / päivä. Riittämättömällä tehokkuudella lääkkeen annosta lisätään vähitellen. Keskimääräinen vuorokausiannos on 3 tablettia (10,5 mg). Suurin päiväannos on 4 tablettia (14 mg).

Lääkettä tulee ottaa ennen ateriaa, ilman pureskelua ja pesemistä pienellä määrällä nestettä. Lääkkeen päivittäinen annos, enintään 2 tablettia, on yleensä otettava 1 kerta / päivä. - aamulla ennen aamiaista. Suuremmat annokset jaetaan aamu- ja ilta-antoon eli 2 kertaa päivässä. Kun ohitat yhden lääkkeen ottamisen, seuraava pilleri tulee ottaa tavanomaiseen aikaan, eikä sinun pitäisi ottaa suurempaa annosta.

Maninil 5 (Maninil 5) (Saksa, yritys Berlin Hemi) - glibenklamidi (ei mikronisoitu!) 5 mg / välilehti. Lääkkeen Maninil 5 alkuannos on 2,5 mg 1 kerta / päivä. Lääkkeen Maninil 5 sokeripelkistysvaikutus kehittyy 2 tunnin kuluttua ja kestää 12 tuntia, ja lääkkeen valvonnassa ei ole riittävää tehoa, lääkkeen annosta nostetaan vähitellen 2,5 mg / päivä. 3-5 päivän välein, jotta saavutetaan päivittäinen annos, joka tarvitaan hiilihydraatin aineenvaihdunnan stabiloimiseksi. Annoksen nostaminen yli 15 mg / vrk. käytännössä ei liity glukoosipitoisuutta alentavaan vaikutukseen. Lääkkeen Maninil ottamisen tiheys 5 - 1-3 kertaa päivässä Lääkettä tulee ottaa 20-30 minuuttia ennen ateriaa. Kun vaihdetaan muista hypoglykemisista aineista samanlaisella vaikutusmekanismilla, Maninil 5 määrätään yllä esitetyn kaavan mukaisesti, ja edellinen valmistus peruutetaan. Kun vaihdetaan metformiinista, aloitusannos on 2,5 mg, tarvittaessa päivittäistä annosta lisätään 5–6 päivän välein 2,5 mg: n suuruisen korvauksen saamiseksi. Jos korvausta ei saada 4-6 viikon ajan, on tarpeen ratkaista yhdistelmähoidon tekeminen toisen luokan tai insuliinin tabletoitujen hypoglykeemisten lääkkeiden kanssa (ks. T2D: n hoitoalgoritmit alla). Kun glykemia ei ole riittävästi vähentynyt tyhjään vatsaan, annos voidaan jakaa kahteen annokseen - aamulla ja illalla 12 tunnin välein (yleensä 2 tablettia aamulla ja 1 tabletti illalla).

Diabeton MV (D iabeton MR) (Ranska, Servier-yhtiö) - gliclazide Modified Release (MV) 60 mg / välilehti. Yritys "Servier" siirtyi lääkkeen tuotantoon annoksella 60 mg / välilehti. aiemmin vapautetun 30 mg: n annoksen sijaan, ja aloitti sen vapautumisen Venäjällä (Moskovan alue). On suositeltavaa ottaa lääke aamiaisen aikana - niellä se kokonaisena, ei pureskella tai hienonnettuna. Lääke otetaan 1 kerran päivässä.

Aluksi suositeltu annos aikuisille (myös ≥ 65-vuotiaille) - 30 mg 1 kerran päivässä (1/2 tablettia 60 mg). Jos diabetesta hoidetaan riittävästi, tätä annosta sisältävää lääkettä voidaan käyttää ylläpitohoitoon. Riittämätön glykeemisen kontrollin avulla lääkkeen päivittäinen annos voidaan jatkuvasti lisätä 60, 90 tai 120 mg: aan. Jos ohitat yhden tai useamman annoksen lääkettä, sinun ei pidä ottaa suurempaa annosta seuraavaan annokseen, unohtunut annos tulee ottaa seuraavana päivänä.

Annoksen nostaminen on mahdollista aikaisintaan 1 kuukauden lääkehoidon jälkeen aiemmin määritellyssä annoksessa. Poikkeuksena on se, että veren glukoosipitoisuus ei ole laskenut 2 viikon hoidon jälkeen. Tällaisissa tapauksissa lääkkeen annosta voidaan nostaa 2 viikkoa hoidon aloittamisen jälkeen. Lääkkeen suurin suositeltu päivittäinen annos on 120 mg yhdellä vastaanotolla. 1 tabletti, jossa on modifioitu vapautuminen 60 mg, vastaa 2 tablettia, joiden modifioitu vapautuminen on 30 mg. 60 mg: n tablettien lovien läsnäolo mahdollistaa tabletin jakamisen ja 30 mg: n vuorokausiannoksen (1/2 tablettia 60 mg) ja tarvittaessa 90 mg: n (1 tabletti 60 mg ja 1/2 tablettia 60 mg). Lääkkeen annosta ei tarvitse muuttaa, jos munuaisten vajaatoiminta on lievä tai kohtalainen.

Glidiab MV (Glydiab MR) (Venäjä, JSC Akrikhin) - Glyclazide Modified Release (MV) 30 mg / välilehti. Säännöt lääkkeen ottamisesta ja annostelusta ovat samat kuin Diabeton MV.

Glyurenorm (G lurenorm) (Boehringer Ingelheim) - glycvidon 30 mg / välilehti. Lääkkeen ottamisen jälkeen hypoglykeminen vaikutus kehittyy 1-1,5 tunnin kuluttua, maksimaalisen vaikutuksen jälkeen - 2-3 tunnin kuluttua, vaikutuksen kesto - 12 tuntia Lääkettä annetaan suun kautta aloitusannoksena 15 mg (1/2 tablettia) aamiaisen aikana vastaanoton alussa. ruokaa.

Amaril (A maryl) (Ranska, yritys Sanofi) - glimepiridi 1, 2, 3 tai 4 mg / välilehti. Tabletit tulee ottaa kokonaisina, ei nesteinä, puristettuna riittävällä määrällä nestettä (noin 1/2 kupillista). Lääkkeen alkuannos on 1 mg 1 aika / päivä. Tarvittaessa päivittäistä annosta voidaan lisätä asteittain (1-2 viikon välein) seuraavassa järjestyksessä: 1-2-3 -4 -6 -8 mg päivässä. Lääkkeen tehokas annos ei ylitä useimmiten 4 mg / päivä. Annos on yli 6 mg / vrk. käytetään harvoin. Päivittäinen annos määräytyy yleensä 1 vastaanoton yhteydessä välittömästi ennen täyttä aamiaista tai, jos aamuannosta ei otettu, juuri ennen ensimmäistä pääateriaa. Amarilin ja muiden oraalisten glukoosipitoisuuksien alentavien lääkkeiden välillä ei ole tarkkaa yhteyttä. Kun siirrytään tällaisista valmisteista Amariliin, jälkimmäisen suositeltu aloitusannos on 1 mg, vaikka ne siirtyisivät Amariliin toisen oraalisen hypoglykeemisen aineen maksimiannoksesta. Jos diabetes mellitus on riittämätön, glimepiridiä tai metformiinia käytettäessä maksimiannos voidaan hoitaa näiden kahden lääkkeen yhdistelmällä. Tässä tapauksessa aikaisempi hoito joko glimepiridillä tai metformiinilla jatkuu samoilla annoksilla, ja metformiinin tai glimepiridin lisäannostus aloitetaan pienestä annoksesta, joka titrataan sitten riippuen metabolisen kontrollin tavoitetasosta, maksimiarvoon asti.

Glemaz (G lemaz) (Argentiina, yritys "QUIMICA MONTPELLIER") - glimepiridi 4 mg / välilehti. Käyttöohjeet, katso Amaril.

Glimepiridi (G limepiridi e) (Venäjä, Pharmstandard-Leksredstvo OJSC) - glimepiridi 2, 3 ja 4 mg / välilehti. Käyttöohjeet, katso Amaril.

Diamerid (Venäjä, JSC Akrikhin) - glimepiridi 1, 2, 3 tai 4 mg / välilehti. Käyttöohjeet, katso Amaril.

Yhdistelmä tabletit

Otettiin käyttöön otettujen pillereiden lukumäärän ja kahden sokeria alentavan lääkeaineen yhdistelmä yhdessä pillerissä. Glukoosia alentavia lääkkeitä on edullisia yhdistelmiä. Erityisesti nykyään metformiinia suositellaan määrättäväksi aloittavaksi glukoosin alentavaksi lääkkeeksi. Tämän seurauksena juuri Metformin osoittautuu yleensä yhdistelmähoidon pakolliseksi lääkkeeksi. Tästä on selvää, että nykyaikaiset yhdistetyt lääkkeet ovat metformiini + jokin muu hypoglykeminen lääke. Joten apteekissa voit ostaa metformiinia yhdessä näiden lääkkeiden kanssa:

Bagomet plus (Argentiina, yritys QUIMICA MONTPELLIER) - glibenklamidi 2,5 / 5,0 mg + metformiini 500 mg. Yleensä aloitusannos on 1 tabletti, jossa on Bagomet Plus 500 mg / 2,5 mg tai 500 mg / 5,0 mg 1 kerran / päivä. Tarvittaessa lääkkeen annos korjataan riippuen veren glukoosipitoisuudesta 1-2 viikon kuluttua hoidon aloittamisesta. Kun vaihdat aikaisemman yhdistelmähoidon metformiinin ja glibenklamidin kanssa, 1-2 tablettia Bagomet Plus 500 mg / 2,5 mg tai 500 mg / 5 mg (riippuen edellisestä annoksesta) määrätään 2 kertaa päivässä - aamulla ja illalla. Suurin päiväannos on 4 lääkeainetta (500 mg / 2,5 mg tai 500 mg / 5 mg, joka on 2 g metformiinia / 20 mg glibenklamidia). Tabletit tulee ottaa aterioiden yhteydessä.

Glibomet (G libomet) (Saksa, yritys Berlin-Chemie) - glibenklamidi 2,5 / 5,0 mg + metformiini 400 mg. Aloitusannos 1-3 tablettia / päivä. tehokkaan annoksen jatkuva asteittainen valinta taudin vakaan kompensoinnin aikaansaamiseksi. Optimaalinen hoito on 2 kertaa päivässä. (aamulla ja illalla) syömisen aikana. Enimmäisannos on 5 välilehteä / päivä.

Glucovance (Ranska, MERCK SANTE) - glibenklamidi 2,5 + metformiini 500 mg. Aloitusannos on 1 välilehti / päivä (2,5 mg / 500 mg tai 5 mg / 500 mg). On suositeltavaa nostaa annosta enintään 5 mg glibenklamidia / 500 mg metformiinia vuorokaudessa kahden tai useamman viikon välein, kunnes saavutetaan kohdesolukemia. Suurin päiväannos on 4 tablettia lääkettä Glucovans 5 mg / 500 mg tai 6 tablettia Glucovans 2,5 mg / 500 mg. Annostusohjelma annoksille 2,5 mg / 500 mg ja 5 mg / 500 mg:

- 1 kerta / päivä, aamulla aamiaisen aikana - 1 tabletti päivässä;

- 2 kertaa päivässä, aamulla ja illalla - 2 tai 4 tabletin nimittäminen päivässä.

Annostusohjelma 2,5 mg / 500 mg: n annosteluun:

- 3 kertaa päivässä, aamulla, iltapäivällä ja illalla - 3, 5 tai 6 tablettia päivässä.

Annostusohjelma annosteluun 5 mg / 500 mg:

- 3 kertaa päivässä., Aamulla, iltapäivällä ja illalla - 3 tablettia päivässä.

Tabletit tulee ottaa aterioiden yhteydessä. Jokaisen lääkkeen saannin mukana tulee olla ateria, jonka hiilihydraattipitoisuus on riittävän korkea hypoglykemian puhkeamisen estämiseksi. Aikaisempi yhdistelmähoito metformiinin ja glibenklamidin kanssa: alkuannos ei saisi ylittää aikaisemmin annettua glibenklamidin (tai toisen sulfonyyliurea-lääkkeen vastaavan annoksen) ja metformiinin päivittäistä annosta. Vanhassa iässä annos määräytyy munuaisten toiminnan tilan mukaan, jota arvioidaan säännöllisesti hoidon aikana. Niiden aloitusannos ei saisi ylittää 1 tablettia lääkettä Glucovans 2,5 mg / 500 mg

Glukonorm (Venäjä, Pharmstandard-Tomskhimpharm) - glibenklamidi 2,5 mg + metformiini 400 mg. Tyypillisesti aloitusannos on 1 tabletti Gluconorm 2,5 mg / 400 mg päivässä. Kahden viikon välein hoidon aloittamisen jälkeen lääkkeen annos korjataan verensokeriarvosta riippuen. Kun vaihdat aikaisemman yhdistelmähoidon metformiinin ja glibeklamidan kanssa, määrätään 1 - 2 glukonormitablettia riippuen kunkin komponentin aikaisemmasta annoksesta. Suurin päiväannos on 5 tablettia Gluconorm.

Glimecomb (Glimecomb) (Venäjä, JSC Akrikhin) - 40 mg gliclazide + 500 mg metformiini. Lääke otetaan suun kautta aterian aikana tai heti sen jälkeen, yleensä 2 kertaa päivässä (aamulla ja illalla). Aloitusannos on tavallisesti 1-3 tablettia / päivä. annoksen asteittaisen valinnan avulla, jotta tauti saadaan vakaana. Suurin päiväannos - 5 tablettia

Amaryl M (Amaryl M) (Korea, Hendok Pharmaceuticals) - Metformin 500 mg + 2 mg glimepiridiä (muodostaa Metformin 250 mg, joka on rekisteröity Venäjällä + 1 mg glimepiridiä, mutta ei vielä toimitettu). On suositeltavaa aloittaa pienimmällä tehokkaalla annoksella ja verensokerin tasosta riippuen nostaa annosta. Samalla on suoritettava asianmukainen verensokeritason seuranta. Lääkettä tulee antaa 1 tai 2 kertaa päivässä ennen ateriaa tai aterian aikana. Jos siirrytään yhdistetystä hoidosta erillisten glimepiridin ja metformiinin tablettien kanssa, Amaryl M -annoksen ei pidä ylittää glimepiridin ja metformiinin annoksia, jotka potilas sai tuolloin.

Galvus Met (Novartis, Sveitsi) - 50/500 mg, 50/850 mg ja 50/1000 mg tabletteja, jotka sisältävät 50 mg vildagliptiiniä + metformiini 500, 850 tai 1000 mg. Kun käytät Galvus Metia, älä ylitä vildagliptiinin suositeltua enimmäisannosta (100 mg). Metformiinille ominaisen ruoansulatuskanavan haittavaikutusten vakavuuden vähentämiseksi Galvus Met ottaa aterioita.

Galvus Met -hoidon aloitusannos pelkästään vildagliptiinilla on tehoton: Galvus Met -hoito voidaan aloittaa yhdellä tabletilla annoksella 50 mg / 500 mg 2 kertaa vuorokaudessa, ja terapeuttisen vaikutuksen arvioinnin jälkeen annosta voidaan lisätä asteittain.

Galvus-hoidon aloitusannos, kun hoito epäonnistui pelkästään metformiinin kanssa: Galvus Met -hoidon aloittaminen voidaan aloittaa jo yhden annoksen ollessa 50 mg / 500 mg, 50 mg / 850 mg tai 50 mg / 1000 mg 2 kertaa vuorokaudessa.

Galvus Metin alkuannos aikaisemmin annettuna yhdistelmähoitona vildagliptiinilla ja metformiinilla erillisinä tabletteina: Galvus Met -hoito aloitetaan jo vildagliptiinin tai metformiinin kanssa jo käytetyillä annoksilla niin, että pilleri otetaan mahdollisimman lähelle olemassa olevaa hoitoa 50 mg / 500 mg, 50 mg / 850 mg tai 50 mg / 1000 mg ja titrataan vaikutuksen mukaan.

Galvus Met -valmistetta ei tule käyttää munuaisten vajaatoiminnan tai munuaisten vajaatoiminnan vuoksi. Kun lääkettä käytetään yli 65-vuotiaille potilaille, munuaisten toimintaa on seurattava säännöllisesti.

Janumet (USA, MSD) - 50/500 mg, 50/850 mg tabletit ja 50/1000 mg sitagliptiinia + metformiinitabletteja. On suositeltavaa nimittää kaksi kertaa päivässä aterioiden kanssa alkaen alimmasta annoksesta ja vähitellen nostaa (titrausta) tehokkaaksi metformiinin gastrointestinaalisten sivuvaikutusten minimoimiseksi.

Tarvittaessa annoksen asteittainen nousu 120 mg / vrk on mahdollista. Annoksen lisäys ei yleensä lisää vaikutusta. Jos Glurenormin päivittäinen annos ei ylitä 60 mg (2 tablettia), se voidaan antaa 1 vastaanottoa aamiaisen aikana. Kun huume on nimitetty suurempaan annokseen, paras vaikutus saavutetaan lääkkeen nimittämisellä 2-3 kertaa päivässä. Tässä tapauksessa suurin annos tulee ottaa aamiaisella. Vaikka Glyurenorm erittyy hieman virtsaan (5%) ja se on yleensä hyvin siedetty munuaissairauden tapauksessa, vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavan potilaan hoito on suoritettava tarkassa lääkärin valvonnassa.

DPP-4-inhibiittorit: vertaileva analyysi lääkkeistä tyypin 2 diabeteksen hoitoon

Erilaiset DPP-4-estäjät vaihtelevat aineenvaihdunnassaan (saksagliptiini ja vildagliptiini metaboloituvat maksassa ja sitagliptiini ei ole) eliminaatiomenetelmän ja annoksen mukaan.

Ensimmäinen dipeptidyylipeptidaasi 4: n (DPP-4) inhibiittori sitagliptiini hyväksyttiin vuonna 2006 lääkkeenä diabeteksen hoitoon yhdessä elämäntapamuutosten kanssa. FDA hyväksyi vuonna 2007 yhdistetyn sitagliptiinin ja glukofagin. Toinen DPP-4-estäjä, saksagliptiini, on hyväksytty Yhdysvalloissa sekä monoterapiana että yhdistelmänä metformiinin, sulfonyyliurean tai tiatsolidiinidionin kanssa. DPP-4-estäjän vildagliptiinin käyttö hyväksyttiin Euroopassa ja Latinalaisessa Amerikassa myös yhdessä metformiinin, sulfonyyliurean tai tiatsolidiinidionin kanssa. Saatavilla on myös kaksi muuta DPP-4-estäjää (linagliptiini ja alogliptiini).

Tässä tarkastelussa otetaan huomioon vain kolme ensimmäistä lääkettä (sitagliptiini, saksagliptiini ja vildagliptiini). Näiden lääkkeiden kauppanimet: Sitagliptin - Januvia, Saksagliptin - Ongliza, Vildagliptin - Galvus.

Erilaiset DPP-4-estäjät eroavat metaboliassa (saksagliptiini ja vildagliptiini metaboloituvat maksassa ja sitagliptiini ei ole) eliminaation ja annoksen muodossa. Ne ovat samankaltaisia, mutta niiden tehokkuus glukoosin alentamisessa (HbA 1c), turvallisuusprofiili ja potilaan sietokyky ovat erinomaiset.

Miten DPP-4-estäjät vähentävät verensokeritasoja? Vertaileva analyysi

DPP-4-inhibiittoreiden vaikutusta veren HbA 1c-tasoihin monoterapiana tai yhdistelmänä muiden oraalisten hypoglykeemisten aineiden kanssa on testattu useissa tutkimuksissa, jotka kestivät 12-52 viikkoa. Näiden tärkeiden tutkimusten tulokset tarkastelivat Davidson JA, diabeteksen edistyminen: GLP-1-reseptorin agonistit ja DPP-4-inhibiittorit Clean Clin J Med., 2009, 76 (Suppl. 5): S28 - S38pmid: 19952301) ja tiivistetään täällä.

Sitagliptiinihoito osoitti HbA 1c: n keskiarvon laskua 0,65% 12 viikon hoidon jälkeen, 0,84% 18 viikon hoidon jälkeen, 0,85% 24 viikon hoidon jälkeen, 1,0% 30 viikon hoidon jälkeen ja 0,67 52 viikon hoidon jälkeen.

Saksagliptiinihoito osoitti HbA 1c: n keskimääräistä laskua 0,43-1,17%.

Hoito vildagliptiinilla osoitti HbA 1c -tason laskua keskimäärin 1,4% 24 viikon kuluttua monoterapiana potilaiden alaryhmässä ilman etukäteen annettua suun kautta annettavaa hoitoa ja lyhyen ajan kuluttua diabeteksen diagnosoinnista.

1. Meta-analyysi, joka sisälsi tietoa tyypin 2 diabeteksen hoidosta sitagliptiinilla ja vildagliptiinilla yli 12 viikkoa verrattuna lumelääkkeeseen ja muihin suun kautta otettaviin diabeteslääkkeisiin (Amori RE, Lau J, Pittas AG.) JAMA 2007; 298: 194–206pmid: 17622601) osoittivat HbA 1c: n vähenemisen 0,74%. DPP-4-inhibiittoreiden sokeripitoisuutta alentavien ominaisuuksien tulokset olivat vain hieman vähemmän tehokkaita kuin sulfonyyliureat ja yhtä tehokkaita kuin metformiini ja tiatsolidiinidionit veren glukoosipitoisuuksien alentamisessa.
2. Tutkimuksissa, joissa yhdistelmähoitoa käytettiin yhdessä DPP-4-estäjien ja metformiinin kanssa yhdessä tabletissa, tulokset olivat vielä paremmat kahdesta mahdollisesta syystä johtuen: Ensinnäkin metformiini vaikuttaa glukagoninkaltaisen peptidin 1 (GLP-1) säätelyyn ja siksi Lääke parantaa DPP-4-inhibiittoreiden inkretiinivaikutusta. Toinen mahdollinen selitys parannetuille tuloksille yhdistelmälääkettä käytettäessä on parantaa potilaan noudattamista hoito-ohjelmaan (käyttäen yhtä oraalista lääkettä kahden sijasta).
3. Tähän mennessä ei ole olemassa julkaisuja, jotka koskevat pitkäaikaista yhdistelmähoitoa näiden lääkeaineiden ja insuliiniannostusten kanssa.

DPP-4-estäjät ja potilaan ruumiinpaino

Tutkimukset DPP-4-estäjien vaikutuksesta potilaan painoon osoittivat erilaisia ​​tuloksia. Uskotaan, että tämän ryhmän lääkkeillä on neutraali vaikutus kehon painoon. Sitagliptiinihoidon tutkimukset osoittivat vaihtelevuutta välillä 1,5 kg painonpudotusta 52 viikon hoidon aikana ja jopa 1,8 kg painonnousua 24 hoitoviikon aikana. Vildagliptiinihoitoa koskevat tutkimukset osoittivat vaihtelevuutta 1,8 kg painon alenemisen ja 1,3 kg painon nousun välillä 24 hoitoviikon aikana. Samanlaiset saksagliptiinin tutkimukset osoittivat vaihtelevuutta 1,8 kg painon alenemisen ja 0,7 kg painon nousun välillä 24 viikon hoidon aikana. Kaikkien kolmen DPP-4-inhibiittorin hoitoon liittyvän 13 tutkimuksen meta-analyysissä tämän lääkeryhmän vaikutus kehon painoon nähden oli neutraali.

DPP-4-estäjien käytön turvallisuus

Sitagliptiinin haittavaikutukset

Kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa, joissa tehtiin monoterapiaa ja sitagliptiinin yhdistelmähoitoa, haittavaikutusten yleinen esiintyvyys sitagliptiinilla hoidetuilla potilailla oli samanlainen kuin lumelääkeryhmässä. Hoidon keskeyttäminen haittavaikutusten vuoksi oli myös samanlainen kuin lumelääkkeellä. Yleisimmin raportoidut haittavaikutukset olivat nasofaryngiitti, ylähengitysteiden infektiot ja päänsärky.

Markkinoille tulon jälkeisen seurannan aikana akuuttia haimatulehdusta todettiin 88 potilaalla, jotka käyttivät sitagliptiinia tai metformiinia + sitagliptiinia lokakuusta 2006 helmikuuhun 2009. 88 potilaasta 19: stä (21%) haimatulehdusta havaittiin 30 päivän ajan sitagliptiinin tai metformiini + sitagliptiinihoidon jälkeen. Sairaalahoitoon tarvittiin 58 (66%) potilasta. Sitagliptiinin lopettamisen jälkeen 47: stä 88: sta (53%) haimatulehduksesta parannettiin. Sitagliptiinin ja haimatulehduksen välisiä syy-yhteyksiä ei ole osoitettu. Diabetes itsessään on haimatulehduksen riskitekijä. Muita riskitekijöitä, kuten hyperkolesterolemia, hypertriglyseridemia ja lihavuus, olivat läsnä 51%: ssa tapauksista.

Markkinoille tulon jälkeisissä tutkimuksissa on raportoitu vakavia allergisia reaktioita, kuten anafylaktoidisia reaktioita, angioedeemaa ja dermatologisia reaktioita (esim. Stevens-Johnsonin oireyhtymä). Nämä reaktiot tapahtuivat yleensä 3 kuukautta sitagliptiinihoidon aloittamisen jälkeen, ja jotkut havaittiin jo ensimmäisen annoksen jälkeen.

Sitagliptiinin haittavaikutukset

Kliinisissä tutkimuksissa osallistujat, jotka ottivat päivittäin 2,5 tai 5 mg saksagliptiinia, yhden lääkkeen tai yhdistelmänä metformiinin, tiatsolidiinidionin tai glibenklamidin kanssa, havaitsi yliherkkyyttä, urtikariaa ja kasvojen turvotusta (angioedeema) verrattuna 0: een., 4% lumeryhmässä. Saksagliptiini voi aiheuttaa lymfopeniaa. Verrattuna niihin, jotka saivat lumelääkettä, lymfosyyttien absoluuttisen määrän keskimääräinen lasku oli 100 solua / µl niiden joukossa, jotka ottivat 5 mg saksagliptiinia päivittäin. Lymfosyyttien määrä ≤750 solua / µl havaittiin 0,5%: lla potilaista, jotka saivat 2,4 mg saksagliptiinia; 1,5%: lla potilaista, jotka saivat 5 mg saksagliptiinia, ja 0,4%: lla lumelääkettä saaneista potilaista.

Vildagliptiinihoidon sivuvaikutukset

Tärkeimmät haittavaikutukset vildagliptiinia käyttävillä ihmisillä: hypoglykemia, yskä ja perifeerinen turvotus. Yli 8 000 potilaan yleisessä analyysissä maksan entsyymit (aspartaatti-aminotransferaasi ja alaniiniaminotransferaasi) olivat yli kolminkertaisia ​​normaalin ylärajaan potilailla, jotka saivat 100 mg vildagliptiinia kerran vuorokaudessa (0,86%) verrattuna potilaisiin, jotka ottivat 50 mg vildagliptiinia 1 kerran päivässä (0,21%) tai 50 mg vildagliptiinia 2 kertaa päivässä (0,34%). Lumelääkkeen tiheys tässä analyysissä oli 0,4%.

Sydän- ja verisuonivaikutuksia ovat hypertensio (1,1–5,7%) ja perifeerinen ödeema (3,8–5,9%). Myös päänsärky ja huimaus kirjattiin (1,9-12,9%). Nasofaryngiitti ja ylempien hengitysteiden infektiot ilmoitettiin samanlaisina kuin sitagliptiinilla.

Sitagliptiinin ja vildagliptiinin hoitoa koskevien kliinisten tutkimusten meta-analyysissä hypoglykemian esiintyvyys ei lisääntynyt verrattuna kontrolliryhmään. Hypoglykemian esiintyvyys lisääntyi sulfonyyliurea-hoitoryhmässä. Muiden vakavien sivuvaikutusten esiintymisen osalta näissä tutkimuksissa ei havaittu lisääntynyttä esiintyvyyttä hoitoryhmässä DPP-4-inhibiittorilla verrattuna kontrolliryhmään. GLP 1-analogeilla hoidettujen potilaiden ryhmässä hypoglykemian esiintyvyys oli hieman suurempi kuin kontrolliryhmässä. Suurempaa riskiä kardiovaskulaaristen komplikaatioiden kehittymiselle ei löytynyt missään kolmesta DPP-4-estäjien lääkkeestä.

DPP-4-estäjät ja sydän

Viime vuosina on julkaistu useita tutkimuksia sydämen inkretiinien (lähinnä GLP-1-analogien) suojaavasta vaikutuksesta sekä DPP-4-inhibiittoreiden hyödyllisistä vaikutuksista. Tutkimuksissa hiirillä, joilla ei ollut DPP-4-reseptoreita, jotka ottivat sitagliptiinia, tutkijat diagnosoivat akuutin sydäninfarktin. Näissä hiirissä on esitetty kardioprotektiivisten geenien ja niiden proteiinituotteiden säätely. Toisessa hiirillä tehdyssä tutkimuksessa on osoitettu, että sitagliptiinihoito voi vähentää infarktialuetta; Sitagliptiinin suojaava vaikutus oli proteiinikinaasista riippuvainen.

Diabeetikoilla, jotka kärsivät myös sepelvaltimotaudista, on osoitettu, että sitagliptiinihoito parani sydämen toimintaan ja sepelvaltimon perfuusioon. Frederich et ai. Julkaisi retrospektiivisen tutkimuksen saksagliptiinihoidon vaikutuksesta kardiovaskulaariseen sairastuvuuteen ja kuolleisuuteen. Tässä tutkimuksessa ei havaittu lisääntynyttä kardiovaskulaarisen sairastuvuuden ja kuolleisuuden riskiä.

Sydämen sydänsairauden riskitekijöiden osalta DPP-4-estäjät voivat vaikuttaa verenpaineen laskuun. Mistry et ai. Osoitti, että sitagliptiini tuotti pienen, mutta tilastollisesti merkitsevän 2–3 mm Hg: n vähenemisen. systolinen ja 1,6-1,8 mmHg diastolinen verenpaine on akuutti (1 päivä) ja vakaan tilan (päivä 5) ei-diabeettisilla potilailla, joilla on lievä tai keskivaikea verenpaine.

DPP-4-inhibiittoreiden on myös havaittu vaikuttavan postprandiaaliseen lipiditasoon. Matikainen ym. Osoitti, että vildagliptiinihoito 4 viikkoa parantaa plasman triglyseridien ja apolipoproteiinien sisältävää triglyseridipitoista lipoproteiinia sisältävää hiukkasten metaboliaa runsaasti rasvaa sisältävien elintarvikkeiden nauttimisen jälkeen tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla.

Boschmann et ai. Ehdotti, että DPP-4: n estäminen parantaa postprandiaalista lipidien mobilisaatiota ja hapettumista, kun sympaattinen järjestelmä aktivoituu, eikä johtuen suorasta vaikutuksesta metaboliseen tilaan. Muut tutkijat arvioivat postprandiaalista lipidisynteesiä ja eritystä eläimissä. He havaitsivat, että DPP-4-inhibitio tai GLP-1-reseptorin (GLP-1R) signaloinnin farmakologinen lisääntyminen vähentää triglyseridien, kolesterolin ja apolipoproteiinin B-48 suoliston eritystä. Lisäksi GLP-1R: n endogeeninen signalointi on välttämätöntä suoliston lipoproteiinien biosynteesin ja erityksen kontrolloimiseksi.

Nämä tutkimukset ja muut vastaavat lääkäreiden tekemät tutkimukset toivovat, että DPP-4-estäjillä on lääkeryhmänä myönteinen vaikutus veren glukoosipitoisuuteen, mutta myös sydämen ja sepelvaltimoiden toimintaan.

GLP-1-analogien ja DPP-4-estäjien vertailu

Tutkimuksessa, jossa verrattiin lyhytaikaista 2 viikon hoitoa eksenatidin ja sitagliptiinin välillä, tulokset olivat paremmin eksenatidihoidon jälkeen. Ne mitattiin useilla parametreilla: postprandiaalisen glukoosin väheneminen, insuliinitasojen nousu, glukagonitasojen lasku ja kalorien saannin lasku. Pratley et ai. Julkaisi ensimmäisen pitkän aikavälin prospektiivisen tutkimuksen: vertailu liraglutidihoitoon sitagliptiinia vastaan ​​tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla, jotka käyttivät 1 500 mg / vrk metformiinia, mittaamalla HbA-taso 1c (7,5-10%). Tämän tutkimuksen tulokset osoittivat HbA: n 1,5%: n vähenemisen, kun potilaat saivat päivittäin 1,8 mg liraglutidia, 1,23% päivittäisellä 1,2 mg liraglutidin hoidolla, 0,9% päivittäisellä 100 mg sitagliptiinihoidolla. 1,38 mg liraglutidia saaneilla potilailla havaittiin 3,38 kg painonpudotusta, 1,2 mg liraglutidia saaneilla potilailla havaittiin 2,86 kg painon alenemista, kun taas 100 mg sitagliptiinia saaneilla potilailla havaittiin 0,96 kg: n painon lasku. Lisäksi liraglutidilla hoidetuilla potilailla vyötärön ympärysmitta laski, mutta ei vyötärön suhde lantioon. Kolme hoitoryhmää osoitti systolisen ja diastolisen verenpaineen laskua, mutta vain Liraglutidin hoitoryhmässä havaittiin sydämen lyöntitiheyden lisääntymistä. Liraglutidihoitoa saaneessa ryhmässä esiintyi vähäisiä sivuvaikutuksia, kuten pahoinvointia ja oksentelua (21-27%), sitagliptiinihoitoryhmään verrattuna (5%). Hypoglykemian väheneminen oli samanlainen (5%) kaikissa hoitoryhmissä.

Diabeetikoiden hoito inkretiiniperheestä peräisin olevilla lääkkeillä on yksi tärkeimmistä ja keskeisimmistä terapeuttisista aineista, jotka lääkäri saa tänään käyttöön. Tämä hoito on yhtä tehokas kuin muilla tunnetuilla suun kautta otettavilla diabeteslääkkeillä ja turvallisempi kuin sulfonyyliureat (verrattuna hypoglykeemisten tapahtumien esiintyvyyteen). DPP-4-inhibiittoreita voidaan käyttää sekä monoterapiana että yhdistelmähoitona metformiinin kanssa. Kun harkitaan, mikä lääke GLP-1-analogien ja DPP-4-inhibiittoreiden välillä valitaan, lääkärin on otettava huomioon sellaiset parametrit kuin potilaan ikä, aika diabeteksen alkuvaiheesta, ruumiinpaino, varojen noudattaminen ja saatavuus.

On suositeltavaa käyttää DPP-4-inhibiittoreita iäkkäillä, koska niiden vaikutus veren glukoosipitoisuuteen on alentunut ja neutraali vaikutus kalorien saantiin ja näin ollen vähemmän negatiivinen vaikutus lihoihin ja proteiinien kokonaispainoon. Nuorten potilaiden, joilla on diagnosoitu tyypin 2 diabetes, vatsaontelon ja aineenvaihdunnan häiriöt, on harkittava mahdollisuutta hoitaa GLP-1-analogeja, joilla on myönteinen vaikutus laihtumiseen ja metabolisen profiilin parantamiseen. Lisäksi DPP-4-estäjät (pieninä annoksina) ovat turvallisia hoidettaessa potilaita, joilla on kohtalainen tai vaikea munuaisten vajaatoiminta, kun taas GLP-1-analogit ovat vasta-aiheisia näille potilaille.

DPP-4-estäjät

Tärkeimmät merkinnät:

• Tyypin 2 diabetes.

Ominaisuudet: suhteellisen uusi luokka diabeteslääkkeitä. Tämän ryhmän valmistelu pidentää "elämän" aikaa erityisaineiden kehossa, jotka stimuloivat insuliinin tuotantoa aterian jälkeen. Kun henkilö ei syö, nämä varat eivät toimi, joten veren glukoosipitoisuuden jyrkän laskun riski vähenee merkittävästi.

Yleisimmät haittavaikutukset ovat allergisia reaktioita.

Tärkeimmät vasta-aiheet: yksilöllinen suvaitsemattomuus, tyypin 1 diabetes, diabeettinen ketoasidoosi, raskaus, imetysaika, ikä jopa 18 vuotta.

Tärkeitä potilastietoja:

• Huumeita määrätään yleensä pitkään, usein yhdistelmähoidossa.
• Toisin kuin monet muut välineet diabeteksen hoitoon, ovat hyvin siedettyjä. Haittavaikutusten esiintyvyys kliinisissä tutkimuksissa oli verrattavissa lumelääkettä käytettäessä.
• Tehokkain juuri diagnosoidussa tyypin 2 diabeteksessa sairauden alkuvuosina.
• Levitä ateriasta riippumatta 1 kerran päivässä, paitsi vildagliptiinia (1-2 kertaa päivässä).

Mitä ovat DPP-4-estäjät?

Dipeptidyylipeptidaasi-4 (DPP-4) -inhibiittorit tai glyptiinit kuuluvat johonkin uudesta glukoosipitoisuutta alentavien lääkeaineiden ryhmistä tyypin 2 diabetekselle. Niiden syntymisen tarina on peräisin sellaisten aineiden löytämisestä, joita normaalisti tuotetaan terveen ihmisen suolistossa, ja säätelevät glukoosin aineenvaihduntaa, myös insuliinin tuotannon kautta ja vähentämällä veren glukoosipitoisuutta lisäävien hormonien vapautumista. Lisäksi tämä prosessi käynnistetään vain, jos glukoosi tulee kehoon. Näitä aineita kutsutaan increchiniksi. Tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla inkretiinit tuotetaan kuitenkin riittämättömässä määrin, ja DPP-4 on entsyymi, joka tuhoaa nopeasti kehon puuttuvat inkretiinit. Tämän entsyymin estäjät (merkitsevät estäjät) mahdollistavat, että huumeet voivat työskennellä ihmisen veressä paljon pidempään ja tehokkaammin kuin normaalisti.

Seuraavat tämän ryhmän lääkkeet on rekisteröity maassamme: sitagliptiini, vildagliptiini, saksagliptiini, alogliptiini, linagliptiini, gozogliptiini. Lääkkeitä määrätään pääasiassa 1 kerran päivässä, lukuun ottamatta vildagliptiiniä (määrätään 2 kertaa päivässä, aamulla ja illalla). Glyptineillä on alhainen hypoglykemiariski, ja ne häviävät myös potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta.

Materiaalissa esitetyt tiedot eivät ole lääketieteellistä kuulemista eivätkä voi korvata lääkärin käyntiä.

Incretiinit ja inkretiinimimeetit (DPP4-estäjät ja GLP1-agonistit)

Hyvää päivää, säännöllisiä lukijoita ja blogin vieraita! Tänään tulee olemaan vaikea artikkeli nykyaikaisista lääkkeistä, joita lääkärit ovat jo käyttäneet ympäri maailmaa.

Mitä ovat inkretiinit ja inkretiinit, joita käytetään dipeptidyylipeptidaasi 4: n estäjien ja glukagonin kaltaisten peptidien 1 agonistien ryhmässä diabeteksen hoidossa? Tänään opit, mitä nämä pitkät ja monimutkaiset sanat tarkoittavat, ja mikä tärkeintä, miten soveltaa saatuja tietoja.

Tässä artikkelissa käsitellään täysin uusia lääkkeitä - glukagonin kaltaisen peptidin 1 (GLP1) ja dipeptidyylipeptidaasi 4: n (DPP4) salpaajia. Nämä lääkkeet keksittiin tutkimuksessa inkretiinihormoneista - ne, jotka osallistuvat suoraan insuliinin synteesiin ja glukoosin käyttöön veressä.

Increins ja tyypin 2 diabeteksen hoito

Ensinnäkin kerron teille, mitä itse inkretiinit ovat, kuten niitä kutsutaan lyhyesti. Inkretiinit ovat hormoneja, joita tuotetaan ruoansulatuskanavassa ravinnon saannin seurauksena ja jotka lisäävät insuliinin pitoisuutta veressä. Kaksi hormonia, glukogonimainen peptidi-1 (GLP-1) ja glukoosista riippuva insulinotrooppinen polypeptidi (HIP), katsotaan inkretiineiksi. HIP-reseptorit sijaitsevat haiman beeta-soluissa, ja GLP-1-reseptoreita löytyy useista elimistä, joten insuliinin tuotannon stimuloinnin lisäksi GLP-1-reseptorien aktivoituminen johtaa tämän hormonin muihin vaikutuksiin.

Seuraavassa on GLP-1: n työn tuloksena ilmenevät vaikutukset:

• Haiman beeta-solujen insuliinin tuotannon stimulointi.
• Haiman alfasolujen glukagonituotannon tukahduttaminen.
• Hidastettu mahan tyhjennys.
• Vähentynyt ruokahalu ja lisääntynyt tunne täyteydestä.
• Positiivinen vaikutus sydän- ja verisuoni- ja keskushermostojärjestelmiin.

Jos kaikki on selvää ensimmäisellä ja johtavalla vaikutuksella: on enemmän insuliinista vähemmän glukoosia, ja toisella se on todennäköisesti vaikeampi selvittää se. Glukagoni on alfa-solujen tuottama haiman hormoni. Tämä hormoni on insuliinin absoluuttinen vastakohta. Glukagoni lisää veren glukoosipitoisuutta vapauttamalla sen maksasta. Älä unohda, että kehossamme maksassa ja lihaksissa on suuria glukoosireservejä energialähteenä, jotka ovat glykogeenin muodossa. Vähentämällä glukagonin tuotantoa, inkretiinit eivät ainoastaan ​​vähennä glukoosin vapautumista maksasta, vaan myös lisäävät insuliinisynteesiä.

Mikä on mahalaukun tyhjenemisen vähentämisen myönteinen vaikutus diabeteksen hoidossa? Tosiasia on, että suurin osa elintarvikkeiden glukoosista imeytyy ohutsuolesta. Siksi, jos ruoka tulee suolistoon pieninä annoksina, veren sokeri nousee hitaammin ja ilman äkillisiä hyppyjä, mikä on myös suuri plussa. Tämä ratkaisee kysymyksen glukoosin lisäämisestä syömisen jälkeen (postprandiaalinen glykemia).

Ruokahalun vähentämisen arvoa ja täyteyden tunteen lisäämistä tyypin 2 diabeteksen hoidossa on yleensä vaikea yliarvioida. GLP-1 vaikuttaa suoraan hypotalamuksen nälän ja kylläisyyden keskuksiin. Joten tämä on myös iso ja rasvainen plus. Positiivista vaikutusta sydämeen ja hermostoon tutkitaan juuri, ja on vain kokeellisia malleja, mutta olen varma, että lähitulevaisuudessa saamme lisätietoja näistä vaikutuksista.

Näiden vaikutusten lisäksi kokeissa osoitettiin, että GLP-1 stimuloi uusien haimasolujen regeneroitumista ja kasvua ja beetasolujen lohkojen tuhoutumista. Näin ollen tämä hormoni suojaa haimatta uupumuksesta ja lisää beetasolujen massaa.

Mikä estäisi meitä käyttämästä näitä hormoneja lääkkeenä? Nämä ovat lähes täydellisiä lääkkeitä, koska ne olisivat samanlaisia ​​kuin ihmisen hormonit. Vaikeus on kuitenkin siinä, että GLP-1 ja HIP tuhoutuvat hyvin nopeasti (GLP-1 2 minuutissa ja HIP 6 minuutissa) entsyymityypin 4 dipeptidyylipeptidaasi (DPP-4) avulla.

Mutta tiedemiehet ovat löytäneet tien.

Nykyään maailmassa on kaksi lääkeryhmää, jotka liittyvät jotenkin inkrecretiineihin (koska GLP-1: llä on enemmän positiivisia vaikutuksia kuin graafinen käyttöliittymä, oli taloudellisesti edullista työskennellä GLP-1: n kanssa).

1. Lääkkeet, jotka jäljittelevät ihmisen GLP-1: n vaikutusta.
2. Lääkkeet, jotka estävät DPP-4-entsyymin vaikutuksen ja siten pidentävät hormoninsa toimintaa.

sisältöön

GLP-1-analogit tyypin 2 diabeteksen hoidossa

Tällä hetkellä Venäjän markkinoilla on kaksi GLP-1-analogien valmistetta - tämä on Bayetta (exenatide) ja Viktoza (liraglutidi). Nämä lääkkeet ovat ihmisen GLP-1: n synteettisiä analogeja, mutta vain vaikutusaika on paljon pidempi. Heillä on ehdottomasti kaikki ihmisen hormonin vaikutukset, jotka mainitsin edellä. Tämä on epäilemättä plus. Edut sisältävät ruumiinpainon laskun keskimäärin 4 kg 6-12 kuukauden aikana. ja glykoituneen hemoglobiinin väheneminen keskimäärin 0,8-1,8%. Mikä on glykoitunut hemoglobiini ja miksi sinun täytyy hallita sitä, voit lukea lukemalla artikkelin "Glycated hemoglobin: miten lahjoittaa?".

Haittoja ovat:

• Ainoastaan ​​ihonalaista antoa, ts. Ei tablettimuotoa.
• GLP-1: n pitoisuus voi kasvaa 5 kertaa, mikä lisää hypoglykeemisten tilojen riskiä.
• GLP-1: n vaikutukset vain lisääntyvät, lääke ei vaikuta ISP: hen.
• 30-40 prosentissa haittavaikutuksia voidaan havaita pahoinvoinnin, oksentelun muodossa, mutta ne ovat ohimeneviä.

Byetta on saatavana kertakäyttöisissä kynäkynissä (kuten insuliinikynät) annoksena 250 mikrog / mg. Kahvat tulevat 1,2 ja 2,4 ml: n tilavuuteen. Yhdessä pakkauksessa - yksi kynä. Aloitetaan diabetes mellituksen hoito annoksella 5 µg 2 kertaa vuorokaudessa 1 kuukauden ajan siedettävyyden parantamiseksi, ja sitten annosta nostetaan tarvittaessa 10 µg: ksi 2 kertaa päivässä. Lisäannos ei lisää lääkkeen vaikutusta, mutta lisää sivuvaikutusten määrää.

Ruiskutus Baet tekee tunnin ennen aamiaista ja illallista, sitä ei voi tehdä aterian jälkeen. Jos injektio jää väliin, seuraava tehdään aikataulun mukaisesti. Injektio annetaan ihon alle reiteen, vatsaan tai olkapäähän. Sitä ei voida antaa lihakseen tai laskimoon.

Säilytä huumeiden tulee olla pimeässä, kylmässä paikassa, eli jääkaapin ovella, älä anna jäädyttää. Ruiskun kynää tulee säilyttää jääkaapissa joka kerta injektion jälkeen. 30 päivän kuluttua Baeta-injektiopullo hävitetään, vaikka lääke jää siihen, koska tämän ajan jälkeen lääke häviää osittain ja sillä ei ole toivottua vaikutusta. Älä säilytä käytettyä lääkettä kiinnitetyllä neulalla, ts. Neulan on jokaisen käytön jälkeen irrotettava ja heitettävä pois, ja uusi on käytettävä ennen uutta injektiota.

Byetta voidaan yhdistää muiden hypoglykeemisten aineiden kanssa. Jos lääke yhdistetään sulfonyyliurea-lääkkeisiin (maniini, diabetoni jne.), Niiden annosta tulee pienentää hypoglykemian kehittymisen välttämiseksi. Hypoglykemiasta on erillinen artikkeli, joten suosittelen seuraamaan linkkiä ja tutkimaan, jos et ole tehnyt niin. Jos Byettaa käytetään yhdessä metformiinin kanssa, metformiinin annokset eivät muutu, koska hypoglykemia ei tässä tapauksessa ole todennäköistä.

Viktozaa on saatavana myös ruiskun kynissä annoksella 6 mg / 1 ml. Ruiskun kynän tilavuus on 3 ml. Myydään pakkauksessa 1, 2 tai 3 ruiskun kynää. Ruiskun kynän säilyttäminen ja käyttö on samanlainen kuin Baye. Diabeteksen hoito Viktozyn kanssa suoritetaan 1 kerran päivässä samaan aikaan, jonka potilas itse voi valita ateriosta riippumatta. Lääke injektoidaan ihon alle reiteen, vatsaan tai olkapäähän. Sitä ei myöskään voida käyttää lihaksensisäiseen ja laskimonsisäiseen antamiseen.

Victozan aloitusannos on 0,6 mg vuorokaudessa. 1 viikon kuluttua annosta voidaan asteittain lisätä 1,2 mg: aan. Suurin annos on 1,8 mg, joka voidaan aloittaa 1 viikon kuluttua annoksen nostamisesta 1,2 mg: aan. Tämän annoksen yläpuolella lääkettä ei suositella. Analogisesti Baeta-valmisteen kanssa Viktozua voidaan käyttää muiden diabeteslääkkeiden kanssa.

Ja nyt tärkeimmistä - molempien lääkkeiden hinnasta ja saatavuudesta. Tätä lääkeryhmää ei ole sisällytetty joko liittovaltion tai alueelliseen luetteloon diabeteksen hoitoon tarkoitetuista etuuskohteluun oikeutetuista lääkkeistä. Siksi näiden lääkkeiden on ostettava omasta rahastaan. Rehellisesti sanottuna nämä lääkkeet eivät ole halpoja. Hinta riippuu annettavan lääkkeen annoksesta ja pakkauksesta. Esimerkiksi 1,2 mg Byet sisältää 60 annosta lääkettä. Tämä määrä riittää 1 kk. edellyttäen, että määrätty päiväannos on 5 mikrogrammaa. Tässä tapauksessa lääke maksaa sinulle keskimäärin 4 600 ruplaa kuukaudessa. Jos tämä on Viktoza, niin vähintään 6 mg: n päivittäinen annos maksaa 3 400 ruplaa kuukaudessa.

DPP-4-estäjät tyypin 2 diabeteksen hoidossa

Kuten edellä mainitsin, entsyymi dipeptidyylipeptidaasi-4 (DPP-4) tuhoaa inkretiinihormoneja. Siksi tiedemiehet päättivät estää tämän entsyymin, mikä johtaa omien hormonien fysiologiseen vaikutukseen. Tämän lääkeryhmän suuri plus on molempien hormonien (GLP-1 ja HIP) lisääntyminen, mikä lisää lääkkeen vaikutusta. Positiivinen seikka on myös se, että näiden hormonien kasvu tapahtuu fysiologisella alueella, joka on enintään 2 kertaa, mikä eliminoi täysin hypoglykeemisten reaktioiden esiintymisen.

Plus voidaan pitää myös näiden lääkkeiden antomenetelmänä - nämä ovat tablettivalmisteita, ei injektioita. DPP-4-inhibiittoreilta ei ole käytännöllisesti katsoen mitään sivuvaikutuksia, koska hormonit lisääntyvät fysiologisten rajojen sisällä, ikään kuin ne olisivat terveen henkilön sisällä. Inhibiittoreita käytettäessä glykoituneen hemoglobiinin määrä laskee 0,5-1,8%. Mutta näillä lääkkeillä ei ole lähes mitään vaikutusta ruumiinpainoon.

Tänään Venäjän markkinoilla on kolme lääkettä - Galvus (vildagliptiini), Januvia (sitagliptiini), Ongliz (saksagliptiini).

Januvia on tämän ryhmän ensimmäinen lääke, jota alkoi käyttää ensin Yhdysvalloissa ja sitten ympäri maailmaa. Tätä lääkettä voidaan käyttää sekä monoterapiassa että yhdessä muiden hypoglykeemisten lääkkeiden ja jopa insuliinin kanssa. Januia estää entsyymin 24 tunnin ajan, alkaa vaikuttaa 30 minuutin kuluessa nielemisen jälkeen.

Saatavana tabletteina annoksina 25, 50 ja 100 mg. Suositeltu annos - 100 mg vuorokaudessa (1 kerta päivässä) voidaan ottaa ateriasta riippumatta. Munuaisten vajaatoiminnan tapauksessa lääkkeen annos pienenee 25 tai 50 mg: aan.

Sovelluksen vaikutus on nähtävissä jo ensimmäisessä käyttökuukaudessa, ja sekä paahtoleipää että postprandiaalinen verensokeritaso pienenee.

Yhdistelmähoidon helpottamiseksi Yanuvia vapautuu yhdistelmälääkkeeksi metformiinin - Janumetin kanssa. Saatavana kahdessa annoksessa: 50 mg Januvia + 500 mg Metformin ja 50 mg Januvia + 1000 mg Metformin. Tässä muodossa tabletteja otetaan 2 kertaa päivässä.

Galvus on myös DPP-4-inhibiittoriryhmän jäsen. Se otetaan ruokailusta riippumatta. Galvus-valmisteen aloitusannos on 50 mg 1 kerran vuorokaudessa, jos sitä tarvitaan, annosta nostetaan 100 mg: aan, mutta annos jaetaan 50 mg kahdesti vuorokaudessa.

Galvusta käytetään myös yhdessä muiden hypoglykeemisten aineiden kanssa. Siksi on olemassa tällainen yhdistetty lääke, kuten Galvusmet, joka sisältää myös metformiinia. On tabletteja, joissa on 500, 850 ja 1000 mg metformiinia, Galvus-annos on 50 mg.

Yleensä lääkkeiden yhdistelmä, joka on tarkoitettu monoterapian tehottomuuteen. Galvusmetin tapauksessa lääke otetaan 2 kertaa päivässä. Yhdessä muiden lääkkeiden kanssa Galvus otetaan vain 1 kerran päivässä.

Jos munuaistoiminta on heikko, lääkkeen annosta ei voi muuttaa. Kun verrattiin kahta Januvian ja Galvuksen valmistetta, havaittiin identtiset muutokset glykoituneessa hemoglobiinissa, postprandiaalisessa glykemiassa (sokeri aterian jälkeen) ja paasto-glykemia.

Ongliza - DPP-4-estäjien viimeinen avoin lääkeryhmä. Saatavana 2,5 ja 5 mg: n tabletteina. Se otetaan riippumatta ateriasta 1 kerran päivässä. Käytetään myös monoterapiana sekä yhdistelmänä muiden diabeteslääkkeiden kanssa. Mutta toistaiseksi ei ole yhdistelmälääkettä metformiinin kanssa, kuten tehdään Yanuvian tai Galvuksen tapauksessa.

Lievällä munuaisten vajaatoiminnalla annoksen säätämistä ei tarvita maltillisten ja vakavien vaiheiden yhteydessä, lääkkeen annosta pienennetään 2 kertaa. Vertailu Yanuvían ja Galvuksen kanssa ei osoittanut myöskään ilmeisiä ja merkittäviä eroja tehokkuuden tai sivuvaikutusten esiintyvyyden suhteen. Siksi lääkkeen valinta riippuu lääkärin hinnasta ja kokemuksesta tämän lääkkeen kanssa.

Näitä huumeita ei valitettavasti sisällytetä etuuskohteluun oikeutettujen lääkkeiden liittovaltion luetteloon, mutta joillakin alueilla nämä lääkkeet voidaan vapauttaa alueellisesta rekisteristä potilaille paikallisen talousarvion kustannuksella. Siksi näiden lääkkeiden on ostettava omat rahansa.

Näiden lääkkeiden hinta ei myöskään ole kovin erilainen. Esimerkiksi diabetes mellituksen Yanuviyan hoito annoksella 100 mg on keskimäärin 2 200-2 400 ruplaa. Galvus-annos 50 mg maksaa sinulle 800-900 ruplaa kuukaudessa. Ongliz 5 mg maksaa 1 700 ruplaa kuukaudessa. Hinnat ovat pelkästään suuntaa-antavia, verkkokaupoista.

Kenelle nämä lääkeryhmät määrätään? Näiden kahden ryhmän valmistelut voidaan määrätä jo taudin alkuvaiheessa, luonnollisesti niille, jotka voivat sen varaa. Tällä hetkellä on erityisen tärkeää ylläpitää ja ehkä jopa kasvattaa haiman beetasolujen aluetta, jolloin diabetes kompensoidaan hyvin pitkään eikä vaadi insuliinin nimeämistä.

Kuinka monta lääkettä määrätään samanaikaisesti diabetes mellituksen havaitsemiseksi riippuu glykoituneen hemoglobiinin tasosta.

Minulla on kaikki. Se osoittautui paljon, en edes tiedä, voitko hallita sitä. Mutta tiedän, että lukijoiden joukossa on ihmisiä, jotka jo saavat näitä lääkkeitä. Siksi pyydän teitä pyytämään jakamaan vaikutelmasi lääkkeestä. Mielestäni se on hyödyllistä niille, jotka vielä ajattelevat siirtyvänsä uuteen hoitoon selvittääkseen.

Muista, että tehokkaimmista lääkkeistä huolimatta diabeteksen ravitsemuksen normalisoinnilla on johtava rooli säännöllisen fyysisen rasituksen yhteydessä.

työpajat

Hyvät kollegat!
Seminaarin osanottajan todistus, joka luodaan, jos testitehtäväsi onnistuu, ilmoittaa online-osallistumisenne kalenteripäivän seminaariin.

Seminaari "DPP-4-estäjät tyypin 2 diabeteksen hoidossa: linagliptiinin kliiniset ominaisuudet"

Kirjoittaja: V. Fadeev - Dr. med. Sci., Moskovan ensimmäisen lääketieteellisen yliopiston endokrinologian klinikan osaston johtaja ja johtaja. IM Sechenov

Ohjaaja: Republican Medical University

Katsottu: 2 901

Päivämäärä: 25.5.2015 - 26.2.2015

Tyypin 2 diabetesta sairastavien potilaiden määrä kasvaa tasaisesti ja on lähes saavuttanut epidemian laajuuden, ja esiintyvyys koko maailmassa kasvaa edelleen. Tyypin 2 diabeteksen mikro- ja makrovaskulaariset komplikaatiot vaikuttavat haitallisesti potilaiden laatuun ja pitkäikäisyyteen, ja niihin liittyy merkittäviä kustannuksia terveydenhuollolle.

Tällä hetkellä elämäntavan muokkaamisen lisäksi veren glukoosipitoisuuden alentamiseksi käytetään erilaisia ​​glukoosipitoisuutta alentavia lääkkeitä. Yhdysvalloissa ja Euroopan maissa metformiinia suositellaan ensisijaisen lääkkeenä tyypin 2 diabeteksen hoitoon sen tehokkuuden ja alhaisen hinnan vuoksi. Kuitenkin diabetes mellitus on progressiivinen sairaus, ja ajan myötä useimmat potilaat tarvitsevat useita lääkkeitä riittävän glykeemisen kontrollin saavuttamiseksi. Niiden joukossa äskettäin julkaistussa American Diabetes Associationin ja Euroopan diabetesjärjestön yhteisessä päätöksessä ehdotettiin seuraavia korjaustoimenpiteitä: sulfonyyliureavalmisteita, tiatsolidiinidioneja, dipeptidyylipeptidaasi-4: n (DPP-4) estäjiä, glugonimaisia ​​peptidi- 1 -reseptoriagonisteja (GLP-1) ja insuliinia. On mahdollista käyttää erilaisia ​​glukoosi-alentavia aineita, tässä tapauksessa suositellaan yksilöllistä hoito-ohjelmaa ja valinta riippuu suurelta osin sellaisista tekijöistä kuin potilaan mieltymykset, siedettävyys, antotaajuus ja lääkkeiden kustannukset [5]. Siten useiden glukoosia alentavien aineiden käyttö liittyy haitallisten tapahtumien, erityisesti hypoglykemian, painonnousun, ruoansulatuskanavan epämukavuuden ja nesteen kertymisen riskiin, mikä voi rajoittaa niiden käyttöä pitkällä aikavälillä [5]. On huomattava, että useiden glukoosia alentavien lääkkeiden käyttö on vähäistä munuaisten toiminnan vähenemisen myötä.

Lisäksi diabetes mellituksen kehittymisen taustalla oleva patofysiologinen prosessi ei rajoitu insuliinin erityshäiriöihin ja insuliiniresistenssiin. DeFronzo R.D. (2009), lihaskudoksen, maksan ja β-solujen ("hallitseva triumviraatti") lisäksi adiposyytit (lipolyysin aktivointi), ruoansulatuskanava (inkretiinin puutos tai vastustuskyky niiden vaikutuksesta) ovat yhtä tärkeitä rooli tyypin 2 diabeteksen patogeneesissä, Haiman a-solut (glukagonin ylituotanto), munuaiset (lisääntynyt glukoosin reabsorptio) ja aivot (lisääntynyt ruokahalu neurotransmitterien epätasapainon vuoksi insuliiniresistenssiä vastaan). Yleensä kaikki nämä kudokset ja elimet muodostavat "synkän oktetin", joka määrää ennalta tiukempia vaatimuksia tyypin 2 diabeteksen hoitotaktiikalle:

1) useiden patofysiologisten häiriöiden korjaamiseksi on välttämätöntä käyttää yhdistelmälääkehoitoa;

2) hoito on suunnattava paitsi glykoituneen hemoglobiinin (HbA1c), myös kaikkien tyypin 2 diabeteksen tunnettujen patogeneettisten tekijöiden vähentämiseen;

3) hoito on aloitettava mahdollisimman pian, jotta estetään tai hidastetaan β-solujen puutteen etenemistä, joka on jo havaittu IGT: n vaiheessa [8].

Tyypin 2 diabeteksen haiman klassinen toimintahäiriö on insuliinin erityksen ensimmäisen vaiheen puuttuminen, kun sitä annetaan suonensisäisesti tai suun kautta glukoosia. Lisäksi tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla havaitaan β-soluvasteen väheneminen vasteena muille eritysaineille (arginiini, secretin, jne.), Insuliinierityksen pulssisuhteen tukahduttaminen, maksimaalisen eritysvarannon väheneminen ja proinsuliinin ylituotanto. Tähän mennessä kaikkia näiden rikkomusten mekanismeja ei ole selvitetty. Oletettavasti johtava rooli β-solujen funktionaalisten ja rakenteellisten muutosten kehittymisessä ovat iän tekijät, perinnöllinen taipumus, insuliiniresistenssi, lipo-, glukoosimyrkyllisyys, amyloidin kertyminen, tulehduksellisten sytokiinien vaikutus, inkretiinien heikentyneet vaikutukset.

Kaikki tämä huomioon ottaen, klinikkojen suuret toiveet perustuvat viime vuosina kehittyneisiin perusteellisesti uusiin antihyperglykeemisiin lääkkeisiin, joiden toimintamekanismi liittyy läheisesti inkretiinien vaikutuksiin.

Inkretiinien synteesi, eritys ja biologiset vaikutukset

Jo pitkään on ehdotettu, että aineet, jotka voivat vähentää veren glukoosipitoisuuksia, syntetisoituvat ruoansulatuskanavassa (GIT). Vuonna 1906 B. Moore osoitti, että pohjukaissuolesta erittyvät aineet voivat vähentää glukoosipitoisuutta virtsassa. Näitä aineita kutsuttiin "incremensiksi" (inkretiini - inuliinin sisäinen seCRETion). Radioimmunologisten tutkimusmenetelmien kehittäminen vahvisti hypoteesin entero-saaren suhteen olemassaolosta. Kuten kävi ilmi, insuliinitasot ovat huomattavasti suuremmat oraalisen glukoosin kanssa kuin laskimonsisäisesti (”inkretiinivaikutus”). Enintään 70% insuliinista, joka on tuotettu vastauksena oraaliseen glukoosikuormitukseen, johtuu ruoansulatuskanavassa tuotettujen inkretiinien, hormonien vaikutuksesta ruoansulatusprosessin aikana. Ensimmäinen tunnistettu inkretiini tukahdutti suolassa olevan suolahapon erittymistä koirilla, jotka muodostivat sen nimen, mahalaukun estävän polypeptidin (GIP) perustan. Myöhemmin havaittiin, että GIP pystyy lisäämään insuliinin eritystä sekä eläimillä että ihmisillä. Koska kloorivetyhapon tuotannon esto havaittiin vain hormonin farmakologisten annosten taustalla ja inkretiinien vaikutuksella fysiologiseen, GIP nimettiin uudelleen glukoosista riippuvaiseksi insulinotrooppiseksi polypeptidiksi (HIP). Tällä hetkellä molempia termejä käytetään vaihtelevasti.

HIP: n immunoneutralisaatiokokeissa havaittiin, että inkretiinivaikutus, vaikkakin hieman pienentynyt, ei katoa kokonaan. Lisäksi HIP: n normaalipitoisuudesta huolimatta ileumin resektion jälkeen ihmisillä insuliinin vaste laskee glukoosin oraaliseen antamiseen [4].

Toisen inkretiinin, glukagoninkaltaisen peptidin-1 (GLP-1), joka on proglukagonigeenin tuote, löytäminen on antanut täydellisemmän kuvan postprandiaalisen insuliinin erityksen säätelymekanismeista [16].

Proglukagonigeeniä ilmentävät haiman a-solut, ohutsuolen L-solut sekä aivorungon ja hypotalamuksen neuronit. Tämän geenin, proglukagonin, joka sisältää 160 aminohappoa, prokonvertaasi 2: n ja prokonvertaasi 1/3: n vaikutuksesta, päätuote altistetaan translaation jälkeiselle kudoskohtaiselle käsittelylle (kuvio 1). Proglukagonin katkeamisen seurauksena haimassa muodostuu glukagonia, glykiiniin liittyvää haiman peptidiä (GSPP), välituotepeptidiä-1 ja proglukagonin pääfragmenttia. Proglukagonin käsittely suolen ja aivojen L-soluissa johtaa glukagonin kaltaisten peptidien -1 ja -2, glytintiinin, välituotepeptidin ja oksyntomoduliinin muodostumiseen [13].

Kuva 1. Proglukagonin translaation jälkeinen käsittely haimassa, suolistossa ja aivoissa [J.J. Holst, 2007]

Glukagoni on tärkein kontra-insuliinihormoni, joka säätelee maksan glukoosintuotantoa aktivoimalla glykogenolyysin ja glukooneenenssin ja tukahduttamalla glykolyysin. Glukagonin fysiologinen rooli on varmistaa glukoosin normaali homeostaasi ja se on ilmeisin hypoglykemian olosuhteissa. Tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla hormoni on yleensä tasaisesti kohonnut.

Oksyntomoduliini ja glukagonin kaltainen peptidi-2 (GLP-2) tukahduttavat suolahapon erittymistä mahassa ja hidastavat sen liikkuvuutta, lisäävät glukoosin käyttöä suolistossa, lisäävät täyteyden tunnetta. Lisäksi oksintomoduliini lisää haiman entsyymien aktiivisuutta, osallistuu sykkeen säätelyyn. GLP-2 stimuloi suolistosolujen ja aivojen hermosolujen lisääntymistä, estää niiden apoptoosin ja vähentää myös luun resorptiota.

Glitzentinin fysiologista merkitystä ei määritellä lopullisesti; Kokeellisten tietojen mukaan se voi vaikuttaa positiivisesti ohutsuolen trofismiin jyrsijöissä. Tällä hetkellä ei myöskään määritellä välituotepeptidien -1, -2, glyseeniin liittyvän haiman peptidin ja proglukagonin pääfragmentin biologisia vaikutuksia.

Glukoagin kaltainen peptidi-1, jonka erittävät ileumin ja paksusuolen L-solut, suorittaa monia toimintoja elimistössä, joista tärkein on haiman eritysfunktion parantaminen ja ylläpitäminen. Hormonitasoa diabetesta sairastavilla potilailla 2 pienennetään, ja GLP-1: n eritteessä esiintyy vika potilailla, joilla on tyypin 2 diabeteksen alkuvaiheita ja jopa diabetesta sairastavilla potilailla (kuva 2) [17].

Kuva 2. GLP-1: n vähentynyt erittyminen yksilöillä, joilla on heikentynyt hiilihydraattiaineenvaihdunta [Toft-Niesen M.B. et ai., 2001].

GLP-1-reseptorit, jotka kuuluvat G-proteiiniin kytkettyyn reseptoriperheeseen (seitsemän transmembraanidomeeniä), sijaitsevat Langerhansin saarten a-, p- ja δ-soluissa sekä keuhkoissa, sydämessä, munuaisissa, ihossa ja maha-suolikanavassa. aivot.

Aktiivimuodossa olevan hormonin (GLP-17-36 tai GLP-17-37) oleskelujakso on vain noin kaksi minuuttia, sitten se häviää nopeasti metaboliittien GLP-19-36 ja GLP-19-37 muodostuessa dipeptidyylipeptidaasi-4-entsyymin vaikutuksesta ( DPP-4). DPP-4: tä on läsnä monissa elimissä ja kudoksissa, mukaan lukien munuaiset, keuhkot, maksa, suolet, perna, haima, lisämunuaiset, keskushermosto. Kalvoon sitoutuneen muodon lisäksi DPP-4 on myös liukoisena proteiinina, joka kiertää verenkierrossa.

Inaktivoitumisesta johtuen keskimäärin vain 25% glukoagin kaltaisen peptidin 1 uusista aktiivisista molekyyleistä lähtee maha-suolikanavasta, toinen 45-50% tuhoutuu maksassa. Siten systeemisessä verenkierrossa on vain 10–15% koskemattomista molekyyleistä (kuvio 3) [13].

Kuva 3. Glukagonin kaltaisen peptidin 1 erittyminen ja inaktivaatio maha-suolikanavassa [J.J. Holst, 2007]

Ruoansulatuselintarvikkeet, joissa on runsaasti rasvoja ja hiilihydraatteja, ovat tärkein ärsyke GLP-1: n erittymiselle. Hormonin tuotanto voi lisääntyä sekä sekatuotteiden vaikutuksen alaisena että altistettaessa sen yksittäisille aineosille - glukoosi ja muut sokerit, rasvahapot, aminohapot, kuidut.

GLP-1: n ja reseptorin välisen vuorovaikutuksen tuloksena adenylaattisyklaasi aktivoituu ja syklisen adenosiini-3 ', 5'-monofosfaatin (cAMP) taso kasvaa, mitä seuraa proteiinikinaasi A: n (PKA) ja cAMP: ään (POAC) liittyvien metaboliaproteiinien aktiivisuuden kasvu. Tämä puolestaan ​​johtaa insuliinin erityksen lisääntymiseen seuraavien molekyylimekanismien avulla:

1) ATP: stä riippuvaisten kaliumkanavien estäminen solumembraanin myöhemmässä depolarisaatiossa;

2) kalsiumionien solunsisäisen pitoisuuden lisääntyminen potentiaalisesti riippuvien kalsiumkanavien kautta tapahtuvan virtauksen vuoksi;

3) solumembraanin repolarisoitumisesta vastuussa olevien potentiaalisesti riippuvien kaliumkanavien esto, mikä johtaa vastaavasti aktiivisuuspotentiaalin keston kasvuun;

4) solunsisäisten kalsiumvarastojen mobilisointi;

5) ATP-synteesin stimulointi mitokondrioissa, joihin liittyy: a) solumembraanin edelleen depolarisaatio estämällä ATP: stä riippuvia kaliumkanavia, b) eksosytoosin stimulointi, joka sisältää insuliinirakeita;

6) insuliinia sisältävien rakeiden poolin välitön erittyminen valmiiksi, joka on paikallinen solukalvon läheisyydessä houkuttelemalla rakeita varantoaltaasta, joka sijaitsee sytoplasman syvissä osissa (kuvio 4) [12].

cAMP - syklinen adenosiini-3 ', 5'-monofosfaatti

PKA - proteiinikinaasi A

POAC - cAMP: ään liittyvät metaboliset proteiinit

Kuva 4. Insuliinin erityksen lisääntymismekanismi glukagonin kaltaisen peptidin 1 vaikutuksesta [J.J. Holst, J. Gromada, 2004]

GLP-1: n insulinotrooppinen aktiivisuus määritetään glykemian tason perusteella. Vaikutusrajan aloitusraja on noin 70 mg / dl, kliinisesti merkittävä insuliinierityksen lisääntyminen kiinteällä glukoosipitoisuudella on 110 mg / dl, kun taas sulfonyyliureavalmisteet voivat aiheuttaa solukalvon depolarisaation jopa alhaisilla glykeemiarvoilla.

GLP-1 osallistuu insuliinigeenin transkriptioon, varmistaa sen m-RNA: n stabiilisuuden ja säätelee insuliinibiosynteesin prosessia. Näin ollen GLP-1 täydentää insuliinivarastoja p-soluissa ja estää niiden ennenaikaisen hajoamisen. Lisäksi GLP-1 lisää tyypin 2 glukoositransporterien ja heksokinaasin ekspressiota β-soluissa, mikä palauttaa niiden herkkyyden glukoosille [12].

GLP-1: n tärkein ominaisuus on kyky tukahduttaa β-solujen apoptoosi, lisätä niiden proliferaatiota ja neogeneesiä haiman kanavissa olevista progenitorisoluista, mikä on osoitettu koeolosuhteissa. Oletettavasti GLP-1 vaikuttaa saarekesolujen kasvuun ja erilaistumiseen, niiden massan säilyttämiseen ensisijaisesti lisäämällä geeni-1: n pancreato-duodenaalisen kotidomeenin ilmentymistä (PDX-1– haiman duodenaalihomobobeeni-geeni 1), joka takaa haiman kehittymisen alkion aikana. PDX-1-mutaatioiden mukana on haiman ageneesin kehittyminen.

Merkittävä panos hiilihydraattien aineenvaihdunnan säätelyssä GLP-1 toteutetaan myös tukahduttamalla glukagonin eritystä, mikä vähentää glukoosin tuotantoa maksassa. Todennäköisimmin vaikutus glukagonin tuotantoon välittyy somatostatiinin tason kasvulla GLP-1: n vaikutuksen alaisena, todisteet suorasta inhiboivasta vaikutuksesta ovat tällä hetkellä riittämättömiä.

Vaikuttamalla vagus-hermon afferentteihin, glukagonin kaltainen peptidi-1 hidastaa mahan tyhjenemistä, lisää sen tilavuutta ja estää suolahapon eritystä. Siten hormonilla on ileo-suoliston jarrun rooli - estävä mekanismi, jonka vuoksi suoliston distaaliset osat säätelevät ravinteiden kokonaiskuljetusta maha-suolikanavassa. Elintarvikkeiden evakuoinnin nopeuden hidastuminen edistää postprandiaalisen glykemian vähenemistä.

GLP-1: n käyttöönottoon liittyy ruokahalun ja painon aleneminen eläimillä ja ihmisillä, mikä johtuu hormonin keskeisistä ja perifeerisistä vaikutuksista.

Rotilla GLP-1: n keskeinen (intraventrikulaarinen) antaminen johtaa annoksesta riippuvaan ravinnon määrän vähenemiseen, tämä vaikutus on estetty käytettäessä GLP-1-reseptoriantagonistien eksendiiniä 9-39. Keskeinen anoreksigeeninen vaikutus toteutetaan vähintään kahdella tasolla: 1) hormonin ja sen reseptorien välinen vuorovaikutus hypotalamuksen kaarevissa ytimissä edesauttaa proopiomelanokortiinin ja kokaiini-amfetamiinin säätämän transkription tuottavien neuronien aktivoitumista; 2) Amygdalassa sijaitsevat GLP-1-reseptorit ovat vastuussa yleisen huonovointisuusoireiden kehittymisestä ja makuelämysten rikkomisesta [16].

Tähän mennessä ei ole täysin selvää, miten ruokahalu vähenee laskimoon tai ihon alle annettavaan glukagonin kaltaiseen peptidiin-1 (tämä vaikutus näkyy selvästi terveillä vapaaehtoisilla sekä potilailla, joilla on liikalihavuus ja tyypin 2 diabetes). Todennäköisin mekanismi on mahan liikkuvuuden hidastuminen ja sen tilavuuden lisääntyminen. Toisaalta GLP-1-molekyylit pystyvät voittamaan hemato-enkefaalisen esteen, joten hypotalamisten kaarevien ytimien suora rooli hormonin anoreksigeenisten vaikutusten toteutumisessa ei ole täysin poissuljettu edes sen perifeerisen antamisen yhteydessä.

Äskettäin julkaistut raportit GLP-1: n hyödyllisestä vaikutuksesta sydän- ja verisuonijärjestelmään ovat huomionarvoisia. Hormonireseptorit löytyvät sydänlihaksesta. GLP-1: n vaikutuksen alaisilla eläimillä havaitaan vasemman kammion ja systeemisen hemodynamiikan parantuminen, kokeellisesti indusoidun iskemian alue pienenee. Hormonin laskimonsisäinen antaminen tyypin 2 diabetesta sairastaville johtaa endoteelifunktion normalisoitumiseen; potilailla, joilla on sydäninfarkti - vasemman kammion toiminnan palauttamiseksi, vähennä sairaalahoitoa ja sairaalakuolleisuutta.

Glukoosista riippuvaista insulinotrooppista polypeptidiä

ISU syntetisoidaan ja erittyy enteroendokriinisissä K-soluissa, jotka ovat pääasiassa paikallisia duodenumissa 12 ja proksimaalisessa jejunumissa. Erittymisen fysiologinen stimuloija on sulavaa ruokaa, joka sisältää runsaasti rasvoja ja hiilihydraatteja. Hormonin aktiivinen muoto romahtaa nopeasti DPP-4: n vaikutuksen alaisena, ja puoliintumisaika on noin seitsemän minuuttia terveellä henkilöllä ja viisi minuuttia tyypin 2 diabetesta sairastavilla. Molekyylimekanismit, joiden perusteella HIP stimuloi insuliinin eritystä p-soluissa, ovat samanlaisia ​​kuin glukagonin kaltainen peptidi-1, ja ne sisältävät cAMP: n lisääntymisen, ATP-riippuvaisen kaliumkanavien eston, kalsiumionien lisääntymisen ja eksosytoosin stimuloinnin. GLP-1: n tapaan glukoosista riippuvaista insulinotrooppista polypeptidiä lisätään β-solujen lisääntymistä ja tukahdutetaan niiden apoptoosi [16].

Samaan aikaan, toisin kuin glukagonimainen peptidi-1, HIP ei vaikuta glukagonin, mahan motiliteetin ja kylläisyyden erittymiseen [4].

ISU-reseptorit ovat läsnä hippokampuksessa ja haju- lampuissa. Oletettavasti ISU osallistuu aivojen vastaavien osien progenitorisolujen proliferaatioon.

Adiposyyteissä hormoni stimuloi vapaiden rasvahappojen synteesiä ja esteröintiä, tehostaa lipoproteiinilipaasin synteesiä ja estää glukagonin stimuloimaa lipolyysiä.

HIP-reseptoreita löytyy osteoblasteista ja osteoklasteista. Jyrsijöissä havaittiin hormonin estävä vaikutus luun resorptioon. Ihmisillä hormonin lyhytaikaisella antamisella ei ole merkittävää vaikutusta luun aineenvaihduntaan, eikä kroonisen käytön terapeuttista potentiaalia ole vielä tutkittu.

Incretiinin vaikutuksen molekyylimekanismit

Kuten jo todettiin, insuliinintuotanto vasteena oraaliseen glukoosikuormitukseen on merkittävästi suurempi kuin laskimonsisäistä antamista. Miten glukoosi suolen luumenissa sretan sekretenssissa muuttui tunnetuksi vasta vuonna 2007 Jang H.J.:n työn ansiosta. ja Margolskee R.F. et ai.

Henkilö voi erottaa viisi erilaista makua: makea, katkera, suolainen, hapan ja umami (”liha”, joka johtuu useista aminohapoista, erityisesti mononatriumglutamaatista). Maku on tärkeä rooli päätettäessä, hyväksyykö ruokaa vai ei. Makuun havaitseminen suojaa kehoa mahdollisilta myrkkyiltä ja myrkkyiltä (katkera), pilaantuneelta ruoalta (hapan), määrittää etusijalle korkean kalorimäärän (makea), joka on rikastettu natriumilla (suolaiset) ja proteiineilla (umami).

Makua tunnistusfunktiot suorittavat aistinvarojen reseptorit (maku reseptorit) - erikoistuneet epiteelisolut, joilla on neuronimaisia ​​ominaisuuksia ja jotka sijaitsevat kielen ja pehmeän kitalaisen pinnan makuhermoissa. Makuhermojen innervointi tapahtuu kasvojen ja vaeltavien hermojen avulla. Makeajen komponenttien kohdalla signalointikaskadi alkaa G1-proteiiniin sitoutuneiden T1R2-reseptorien T1R3 aktivoinnista, jotka muodostavat heterodimeerin. Solunsisäisen signaalitransduktion keskeinen komponentti on maku-solun G-proteiinin gastduciini (gustducin), joka aktivoituna jakautuu kolmeen alayksikköön: a-gastduciiniin, Gp3: aan ja Gy13: een. Β- ja y-alayksiköt aktivoivat fosfolipaasi С22: n, jota seuraa inositol-3-fosfaatin (IF3) stimulointi ja solunsisäisen kalsiumin pitoisuuden kasvu.

Viime vuosina suoritetut tutkimukset ovat osoittaneet, että suolen maku- ja enteroendokriinisten solujen maku- solujen rakenne on samankaltainen. Kuten kävi ilmi, on T1R2 T1R3 -reseptori, joka tunnistaa makean maun, on suoliston glukoosianturi, ja GLP-1: n ja HIP: n eritystä välittää gastukiini-maku-aromiaine G-proteiinin aktivointi, joka ei sisällä pelkästään suuontelon spesifisiä soluja, vaan myös enteroendokriini L- ja K-proteiinia. soluissa. Kokeessa hiirillä, joilla ei ollut gastduciinigeeniä, yhdessä makuanalysaattorin patologian kanssa, havaittiin merkittävä lasku GLP-1: n erittymisessä ja vastaavissa hiilihydraattiaineenvaihdunnan häiriöissä.

Ottaen huomioon GLP-1: n nopean inaktivoitumisen dipeptidyylipeptidaasi-4: n vaikutuksesta, on kaksi lähestymistapaa inkretiinireitin käyttämiseen hyperglykemian hoitoon tyypin 2 diabetesta sairastavilla ihmisillä:

1) LGG-4: n tuhoutumiseen vastustuskykyisten inkretiinimimeettien tai GLP-1-reseptoriagonistien (esimerkiksi eksenatidin, lixisenatidin ja liraglutidin) käyttö;

2) DPP-4-estäjien käyttö, jotka lisäävät plasman puoliintumisaikaa endogeenisessä GLP-1: ssä (esimerkiksi sitagliptiini, vildagliptiini, saksagliptiini ja linagliptiini).

Kuten on esitetty Amorin R.E. et ai. (2007), huolimatta erilaisista antomenetelmistä (ihonalainen tai oraalinen), samoin kuin GLP-1: n pitoisuudesta, joka on indusoitu inkretinomimeettien tai DPP-4-inhibiittoreiden nimittämisellä, molemmat lääkeryhmät ovat lähes yhtä suuret kuin sokeria alentava vaikutus. Siten on mahdollista, että tällainen DPP-4-inhibiittorien ilmeinen vaikutus saarekesolujen toimintaan liittyy paitsi glukagonin kaltaisen peptidin-1 aktivaatioon, myös muihin dipeptidyyli-peptidaasi-4: n substraatteihin, mukaan lukien HIP [2].

DPP-4-entsyymin inhibitio mahdollistaa useiden GLP-1-analogien käyttöön liittyvien ongelmien ratkaisemisen. Tämä koskee erityisesti antotapaa (injektioita) ja tällaista ei-toivottua sivuvaikutusta pahoinvointina [3].

Dipeptidyylipeptidaasi-4-estäjät ovat erittäin lupaava, aktiivisesti kehittyvä glukoosipitoisuutta alentavien lääkeaineiden luokka. Ensimmäinen DPP-4-inhibiittori ryhmässään, sitagliptiini, hyväksyttiin vuonna 2006; Sitä seurasi vildagliptiini (monissa maissa vuodesta 2007), saksagliptiini (vuonna 2009), alogliptiini (vuonna 2010 vain Japanissa, vuodesta 2013 ympäri maailmaa) ja linagliptiini (vuonna 2011). Tenelagliptiini, anagliptiini ja hemagliptiini ovat kliinisissä tutkimuksissa. Ainutlaatuinen toimintamekanismi mahdollistaa tämän ryhmän lääkkeiden käytön sekä monoterapian muodossa että yhdistettynä perinteisiin keinoihin. Niitä määrätään ruoan saannista riippumatta, ne ovat yleensä hyvin siedettyjä, vähentävät glykoituneen hemoglobiinin tasoa 0,5 - 1,06% osana monoterapiaa, niille on tunnusomaista alhainen hypoglykeemisten tilojen riski ja mahdollisesti suojaava vaikutus beetasoluihin. Näillä lääkkeillä on neutraali vaikutus ruumiinpainoon, mikä on tärkeää, koska sen kontrollointi tyypin 2 diabeteksessa on toiseksi tärkein parametri (HbA1c: n jälkeen) [6, 9]. DPP-4-inhibiittoreilla on useita etuja muihin hypoglykeemisiin aineisiin nähden ja niitä voidaan pitää toisen linjan lääkeaineina metformiinihoidon tehottomuuden kanssa. Niiden käyttö taudin varhaisessa vaiheessa kontraindikaatioiden ja / tai metformiinin intoleranssin läsnä ollessa tuo kuitenkin konkreettista hyötyä. On huomattava, että DPP-4-inhibiittorien suuri kardiovaskulaarinen potentiaali on lääkkeitä, jotka tarjoavat tehokkaan verensokerin kontrollin ja joilla on suotuisa kardiovaskulaarinen profiili [3].

Kun DPP-4-inhibiittoreiden määrä farmaseuttisilla markkinoilla kasvaa, mahdolliset farmakologiset erot ryhmän eri jäsenten välillä ovat tärkeitä valittaessa lääkettä, joka sopii parhaiten tietylle potilaalle. Yleisestä toimintamekanismista huolimatta näillä lääkkeillä on merkittävä rakenteellinen heterogeenisyys, joka voi johtaa erilaisiin farmakologisiin ominaisuuksiin. Farmakokineettisellä tasolla DPP-4-inhibiittoreilla on merkittäviä eroja, mukaan lukien puoliintumisaika, systeeminen altistus, biologinen hyötyosuus, proteiiniin sitoutuminen, aineenvaihdunta, aktiivisten metaboliittien läsnäolo ja erittymisreitit [7, 9]. Nämä erot voivat olla merkittäviä erityisesti potilailla, joilla on munuaisten tai maksan vajaatoiminta, sekä harkittaessa yhdistelmähoitoa. Farmakodynaamisella tasolla saatavilla olevat tiedot osoittavat kaikkien hypoglykeemisen vaikutuksen omaavien lääkkeiden tehokkuuden sekä monoterapiana että yhdistelmänä muiden ryhmien kanssa, samanlainen neutraali vaikutus kehon painoon ja vertailukelpoinen turvallisuus- ja siedettävyysprofiili.

DPP-4-estäjien luokan edustajat poikkeavat molekyylirakenteesta huolimatta siitä, että kaikki ovat kooltaan pieniä (kuvio 5).

Kuva 5. DPP-4-estäjien kemiallinen rakenne.

Terapeuttisena ryhmänä DPP-4-inhibiittoreihin kuuluu heterogeeninen yhdisteiden ryhmä, joka voidaan kuitenkin jakaa niihin, jotka jäljittelevät DPP-4-substraattien dipeptidirakennetta ja niitä, jotka eivät ole peptidomimeettisiä. Lääkkeet, kuten sitagliptiini (jotka on muodostettu β-aminohappojen perusteella) sekä vildagliptiini ja saksagliptiini, jotka ovat nitriilipitoisia inhibiittoreita, kuuluvat ensimmäiseen ryhmään (DPP-4: n peptidomimeettiset inhibiittorit), kun taas alogliptiini (modifioitu pyrimidiinidioni) ja linagliptiini (luodaan ksantiiniin perustuvat) ovat toisen ryhmän edustajia (kuva 5, taulukko 2) [7].

Kaikki DPP-4-inhibiittorit sitoutuvat kilpailevasti palautuvasti entsyymin aktiiviseen keskukseen osoittaen suuren affiniteetin entsyymille. On kuitenkin olemassa eroja vuorovaikutuksessa entsyymin kanssa. Sitagliptiini, alogliptiini ja linagliptiini muodostavat ei-kovalenttisen sidoksen DPP-4: n katalyyttisessä keskuksessa, kun taas vildagliptiini ja saksagliptiini sitoutuvat entsyymin aktiiviseen keskukseen kovalenttisen sidoksen kautta. Kovalenttinen sidos johtaa pysyvän entsyymi-inhibiittorikompleksin muodostumiseen, jolle on tunnusomaista alhainen dissosiaationopeus, joka sallii inhibiittorin ylläpitää aktiivisuutta myös lääkkeen poistamisen jälkeen. Tämä selittää, miksi vildagliptiini ja saksagliptiini vaikuttavat pitempään kuin voitaisiin olettaa niiden puoliintumisajan perusteella [1, 7, 9].

Taulukko 2. DPP-4-inhibiittoreiden kemiallinen rakenne, aineenvaihdunta ja erittymisreitit [C.F. Deacon, 2011].

Perustuu β-aminohappoihin

80% ennallaan)

Hydrolyysi inaktiivisten metaboliittien muodostamiseksi (riippumaton P450-polku)

Munuaiset (22% muuttumattomina, 55% ensisijaisina metaboliitteina)

Metaboloituu maksassa aktiivisten metaboliittien muodostamiseksi (P450 3A4 / 5: n kautta)

Munuaiset (12 - 29% muuttumattomina, 21 - 52% metaboliitteina)

Munuaiset (> 70% ennallaan)

Perustuu ksantiiniin

Maksa (> 70% ennallaan, 80% koko 24 tunnin ajan. On kuitenkin huomattava, että plasman DPP-4: n inhibitio arvioitiin ex vivo (ts. Plasmanäytteissä, jotka otettiin lääkkeen ottamisen jälkeen in vivo) ja sitä ei yleensä korjattu analyysiä varten tuotetun näyteliuoksen suhteen, joten DPP-4: n nykyinen estonopeus in vivo on todennäköisesti suurempi kuin mitatut arvot osoittavat [7].

Taulukko 3. Dipeptidyylipeptidaasin (DPP-4) [puoliintumisaika] puoliintumisaika, annos ja tehokkuus [C.F. Deacon, 2011]

97%; > 80% 24 tunnin antamisen jälkeen

50 mg 2 kertaa päivässä

95%; > 80% 12 tunnin käytön jälkeen

2 - 4 (muuttumaton), 3 - 7 (metaboliitit)

70% 24 tunnin saannin jälkeen

75% 24 tunnin antamisen jälkeen

70% 24 tunnin saannin jälkeen

* DPP-4-aktiivisuus mitattiin ex vivo plasmassa, sitä ei säädetty näytteiden laimennukselle analyysissä.

DPP-4 on proteaasiperheen jäsen, joista kahdelle (DPP-8 ja 9) useissa tutkimuksissa (mutta ei kaikissa) todettiin prekliininen toksisuus ja T-solujen aktivoinnin ja proliferaation suppressointi. Mahdollisten sivuvaikutusten minimoimiseksi on myös arvioitava terapeuttiseen käyttöön tarkoitettuja inhibiittoreita (taulukko 4). Siten sitagliptiini ja alogliptiini voidaan kuvata erittäin selektiivisiksi; ne eivät olennaisesti osoittaneet in vitro inhiboivaa aktiivisuutta dipeptidyylipeptidaasiperheen muita jäseniä vastaan ​​Vildagliptiini ja saksagliptiini ovat vähemmän selektiivisiä DPP-8/9: n inhiboimiseksi in vitro, vaikka onko tämä arvo in vivo edelleen kiistanalainen, koska DPP-8/9 on intrasellulaarinen. Linagliptiini, joka on erittäin selektiivinen DPP-8/9: lle, on vähemmän selektiivinen fibroblastia aktivoivalle proteiinille (FAP-a) / sepraasille. FAP-a on solunsisäinen entsyymi, jota tavallisesti esiintyy normaaleissa aikuiskudoksissa (vaikkakin se ekspressoituu stromaalisissa fibroblasteissa ja lisääntyy kudoksen uudelleenmuotoilun aikana). FAP-a: n mahdollisen inhibition astetta in vivo linagliptiinin terapeuttisilla annoksilla ihmisellä ei kuitenkaan ole kuvattu [7, 9].

Mikään inhibiittoreista ei vaikuta merkittävästi CYP-entsyymijärjestelmään.₄₅₀ [3, 6].

Taulukko 4. DPP-4-inhibiittoreiden in vitro -selektiivisyys (moninkertainen selektiivisyys DPP-4: lle vs. muut entsyymit) [C.F. Deacon, 2011]

QPP - inaktiivinen solun proliinidipeptidaasi;

PEP - prolyl endopeptidaasi;

FAP-a-fibroblastia aktivoiva proteiini-a

Kaikki DPP-4-inhibiittorit ovat oraalisessa muodossa ja ne imeytyvät nopeasti, ja plasman DPP-4: n merkittävä inhibitio havaitaan 5 minuutin kuluessa nauttimisen jälkeen. Oraalinen hyötyosuus ihmisillä on yleensä korkea (

87% sitagliptiinille,

85% vildagliptiinille ja

67% saksagliptiinille), vaikka linagliptiinin osalta se on hieman t

Tiedot osoittavat, että eri inhibiittoreiden jakautuminen ihmisiin on suurempi kuin nesteen kokonaismäärä (

70 l vildagliptiinille, 198 l sitagliptiinille, 300 l alogliptiinille, 2,7 l / kg saksagliptiinille ja

1100 l linagliptiinille), mikä viittaa siihen, että nämä yhdisteet jakautuvat laajalti kehon kudoksiin. Vaikka niiden kemiallinen rakenne viittaa matalaan todennäköisyyteen, että ne tunkeutuvat vapaasti solukalvoon, sitagliptiinia, alogliptiiniä ja linagliptiiniä varten ei ole tarpeeksi tietoa siitä, ylittävätkö ne todella solukalvon vai eivät. Sisäkalvon läpäisevyys saksagliptiinille on hyvin alhainen, eikä lääkeaine itse eikä sen päämetaboliitti (BMS-510849) ole tunnettuja solujen kuljettajien substraatteja (mukaan lukien P-glykoproteiini, jolla on monilääkeresistenssi, Pgp). On epäsuoraa näyttöä siitä, että vildagliptiini pystyy ylittämään solukalvon. On raportoitu, että erittäin suurina annoksina (> 600 kertaa ihmisen taso) vildagliptiini estää DPP-8/9: n in vivo rotilla. Koska DPP-8/9 sijaitsee sytosolissa, voidaan olettaa, että vildagliptiinilla on pääsy solunsisäiseen tilaan, mutta on epäselvää, tapahtuuko tämä ihmisillä terapeuttisilla annoksilla [9].

Plasmassa useimmat inhibiittorit osoittavat vähäistä palautuvaa proteiiniin sitoutumista (38% sitagliptiinille, 10% vildagliptiinille ja vain vähän saksagliptiinille). Sitä vastoin linagliptiini liittyy aktiivisesti plasman proteiineihin riippuen konsentraatiosta, ja laskettiin, että terapeuttisella annoksella (5 mg) suurin osa lääkkeestä on proteiiniin liittyvässä muodossa (pääasiassa DPP-4) [15].

Kuvio 6. DPP-4: n vapaasti kiertävien inhibiittoreiden konsentraatiot.

Aineen alhainen pitoisuus sen vapaassa muodossa yhdistettynä suurempaan selektiivisyyteen DPP-4: n kanssa sallii ei-kohdevaikutuksen välttämisen. * - Saksagliptiinin laskettu arvo on aliarvioitu, koska sen pääasiallisen aktiivisen metaboliitin vaikutus plasmassa on 2-7 kertaa suurempi kuin alkuperäisen aineen vaikutus [15].

Prekliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että korkeimmat lääkeainepitoisuudet todettiin suolistossa, munuaisissa ja maksassa, jotka ovat myös kudoksia, joilla on korkein DPP-4-ilmentymä. Käytettävissä olevat tiedot osoittavat, että aivoissa (saksagliptiini ja sen pääasiallinen metaboliitti, vildagliptiini ja linagliptiini) esiintyy hyvin vähän inhibiittoreita, mikä viittaa siihen, että nämä yhdisteet eivät voi ylittää veri-aivoestettä. Osoittautui kuitenkin, että he ylittävät vapaasti istukan (saksagliptiini, vildagliptiini ja sitagliptiini) [7, 9].

Sitagliptiini, alogliptiini ja linagliptiini eivät metaboloidu merkittävästi in vivo ihmisellä; noin 80% annoksesta erittyy muuttumattomana lähtöyhdisteenä (taulukko 2). Sitagliptiinin osalta vähäinen metabolia johtaa kuuden metaboliitin muodostumiseen pieninä määrinä (kukin osuus on alle 1–7% sitagliptiiniin liittyvästä plasmamateriaalista), ja in vitro -tutkimukset osoittavat, että CYP3A4 on tärkein entsyymi, joka on tästä syystä vastuussa ja jonka CYP2C8 on pienempi.. Kolme näistä metaboliiteista (M1, M2 ja M5) ovat aktiivisia, mutta niillä ei ole merkittävää vaikutusta sitagliptiinin farmakodynaamiseen profiiliin johtuen alhaisen plasmapitoisuuden ja alhaisen affiniteetin yhdistämisestä DPP-4: ään. Alogliptiinin perusmolekyyli on> 80% sitoutuneesta plasmasta ja kaksi pientä metaboliittia, N-demetyloitua (aktiivista) ja N-asetyloitua (inaktiivista) alogliptiiniä tunnistettiin, mikä vastaa alle 1% ja noin 5%. Linagliptiinin tapauksessa lähtöyhdiste on noin 70% plasmasta johtuvasta materiaalista, kun taas päämetaboliitti (linagliptiinin CD 1790, S-3-hydroksipiperidinyylijohdannainen) on noin 18% lähtöaineen määrästä. CD1790: n, joka on farmakologisesti inaktiivinen, muodostuminen riippuu CYP3A4: stä. Sitagliptiinin ja vildagliptiinin kliinisissä tutkimuksissa todettiin lisäksi seitsemän pientä metaboliittia (joista jokainen vaihteli 0,3-10 000 potilasta, joiden kesto oli yli 2 vuotta), joissa ei havaittu lisääntynyttä virtsateiden infektioiden, hengitystieinfektioiden tai päänsärkyjen riskiä sekä lisääntynyttä riskiä. muita haittavaikutuksia verrattuna lumelääkkeeseen ja vertailulääkkeisiin. Viimeaikainen keskustelu glukoosin alentavien lääkkeiden ja syövän tai luunmurtumien välisestä mahdollisesta yhteydestä ei näytä ulottuvan DPP-4-inhibiittoreihin, koska tästä ei ole näyttöä turvallisuustesteissä [7, 9]. Uusien lääkkeiden, mukaan lukien glukoosipitoisuutta alentavat lääkkeet, sydän- ja verisuoniturvallisuus on myös valokeilassa, ja uusien lääkkeiden sydän- ja verisuoniriskin lisääntymisen puuttuminen on vahvistettava. Näiden kliinisten tutkimusten retrospektiivinen analyysi ei osoittanut, että kaikki DPP-4-inhibiittoriryhmän lääkkeet aiheuttavat sydän- ja verisuonisairauksien lisääntymistä, mutta suuret prospektiivitutkimukset, joiden tarkoituksena on arvioida näiden lääkkeiden vaikutuksia sydän- ja verisuonituloksiin, ovat edelleen kesken. Näin ollen Carmelinan lopulliset tulokset (plasebokontrolloitu tutkimus sydän- ja verisuoniturvallisuudesta ja linagliptiinihoitoa saaneista munuaisten vaikutuksista) ja Carolina (linagliptiinin ja glimepiridin suora vertailu sydän- ja verisuonituloksille) ovat odotettavissa vuoteen 2017-2018 mennessä. Lisäksi keskustellaan aktiivisesti siitä, liittyykö inkretiinihoito, mukaan lukien DPP-4-estäjien käyttö, lisääntynyt haimatulehduksen riski. Tähän mennessä ei ole saatu vahvistusta yleisten turvallisuusanalyysien ja suurten kansanterveystietokantojen retrospektiivisten analyysien perusteella. Näiden tulosten vahvistamiseksi tarvitaan kuitenkin pitkän aikavälin havaintoja ja valppautta.

Käyttö erityisissä kliinisissä tilanteissa

Krooninen munuaissairaus (CKD) lisää lisääntynyttä hypoglykeemisten tilojen riskiä kreatiniinipuhdistuman vähenemisen ja joidenkin glukoosipitoisuuden alentavien lääkeaineiden sekä munuaisten glukoneogeneesin heikentyessä, mikä edellyttää glukoosipitoisuuden alentavan hoidon vähentämistä tällaisten riskien minimoimiseksi.

Koska suurin osa kuvatuista DPP-4-inhibiittoreista erittyy munuaisten kautta, on odotettavissa, että niiden munuaisfunktio voi vaikuttaa niiden farmakokineettiseen profiiliin [6, 7]. Tämän perusteella DPP-4-inhibiittorien pitoisuus plasmassa kasvaa suhteessa munuaisten vajaatoiminnan asteeseen. Tutkimusten perusteella sitagliptiini, vildagliptiini ja saksagliptiini hyväksyttiin käytettäväksi potilailla, joilla munuaisten vajaatoiminta oli lievästi pienentynyt (kreatiniinipuhdistuma 50–80 ml / min) muuttamatta annosta, jos se on ilmoitettu. Sitagliptiinia ja saksagliptiinia voidaan antaa potilaille, joilla on kohtalainen ja vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma 30-50 ml / min ja 3N).

Iäkkäät potilaat

Diabeteksen hoidossa iäkkäillä potilailla on tarpeen antaa glukoosia alentavia lääkkeitä, joilla on minimaalinen hypoglykemiariski. Lisäksi munuaisten toiminnan tarkka seuranta on välttämätöntä, koska usein veren kreatiniiniarvo on yhdistetty kreatiniinipuhdistuman vähenemiseen (alhainen GFR). Tässä suhteessa pitkäaikaisessa käytössä glukoosipitoisuutta alentavat lääkkeet ovat turvallisempia minimaalisesti erittymällä munuaisten kautta, joiden metaboliitit erittyvät pääasiassa sappeen ruoansulatuskanavan kautta. Kolmen vaiheen III 7 lumekontrolloidun kliinisen tutkimuksen tulokset osoittivat, että linagliptiini on tehokas, hyvin siedetty, edistää yksittäisten hoitotavoitteiden saavuttamista ja mahdollistaa myös hypoglykeemisten tilojen riskien hallinnan iäkkäillä potilailla, joilla on tyypin 2 diabetes [15].

DPP-4-estäjät, koska niiden ulkonäkö on onnistunut viemään vahvan paikan useissa lääkkeissä tyypin 2 diabeteksen hoitoon. Hypoglykemian alhainen riski, vaikutuksen puuttuminen ruumiinpainoon ja ruoansulatuskanavan sivuvaikutusten puuttuminen erottavat tämän luokan muista suun kautta otettavista diabeteslääkkeistä. Glyptiinien väliset erot liittyvät niiden kemialliseen rakenteeseen, kykyyn estää DPP-4: ää, niiden vaikutusaika, aineenvaihdunta ja eliminaatio. Samaan aikaan saatavilla olevat tiedot osoittavat niiden identiteetin sokerin alentavan aktiivisuuden, turvallisuuden ja siedettävyyden kannalta. Glyptiinit voidaan määrätä potilaille, joilla on äskettäin diagnosoitu tyypin 2 diabetes, joilla on heikko suvaitsevaisuus tai kontraindikaatiot biguanidien nimittämisestä, sekä yhdessä muiden suun kautta annettavien hypoglykeemisten aineiden kanssa. Linagliptiini on DPP-4-inhibiittori, jolla on todistettu teho ja korkea turvallisuusprofiili. Ainutlaatuisen farmakologisen profiilin vuoksi linagliptiiniä voidaan käyttää potilaille, joilla on erilainen vakavuusasteinen munuaisten tai maksan vajaatoiminta ilman annoksen säätämistä. Lisäksi hyvä siedettävyys, sopiva annostus ja annostusohjelma, alhainen hypoglykemiariski, ei negatiivista vaikutusta sydän- ja verisuonitautien kehittymisriskiin tekevät linagliptiinista valittavan lääkkeen monilla tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla, mukaan lukien vanhukset.

Viitteet:

1. Shestakova E.A, Galstyan G.R. Dipeptidyylipeptidaasi-4-estäjät: ryhmän edustajien vertaileva analyysi // Endokrinologian ongelmat. 2012; 1: 61-66.

2. Amori R. E., Lau J., Pittas A.G. Tyypin 2 diabetes: JAMA 2007; 298: 194 - 266.

3. Aroda VR, Henry RR, Han J et ai. GLP-1-reseptoriagonistien ja DPP-4-inhibiittorien tehokkuus: metaanalyysi ja systemaattinen tarkastelu // Clin Ther 2012; 34 (6): 1247-1258.

4. Baggio L.L., Drucker D.J. Inkretiinien biologia: GLP-1 ja GIP // Gastroenterologia 2007; 132: 2131–57.

5. Bailey T. Vaihtoehdot ADA / EASD-lauseelle ja AACE / ACE-algoritmille // Am J Med 2013; 126: S10-20

6. Cox ME, Rowell J, Corsino L, Green JB. Dipeptidyylipeptidaasi-4-inhibiittorit diabeteksessa: turvallisuus, siedettävyys ja tehokkuus // Huumeiden terveyspotilas Saf 2010; 2: 7-19

7. Deacon CF. Dipeptidyylipeptidaasi-4-estäjät tyypin 2 diabeteksen hoidossa: vertaileva arviointi // Diabetes Obes Metab 2012: 13 (1): 7-18.

8. DeFronzo R.A. Triumviraatista pahanlaatuiseen oktetiin: diabetes mellitus // diabetes 2009; 58 (4): 773 - 95.

9. Golightly LK, Drayna CC, McDermott MT. Dipeptidyylipeptidaasi-4-inhibiittoreiden vertaileva kliininen farmakokinetiikka // Clin Pharmacokinet. 2012; 51 (8): 501 - 14.

10. Graefe-Mody U, Friedrich C, Port A et ai. Munuaisten vajaatoiminnan vaikutus dipeptidyylipeptidaasi-4-inhibiittorin linagliptiinin farmakokinetiikkaan // Diabetes Obes Metab. vuonna 2011; 13 (10): 939-46.

11. Graefe-Mody U, Rose P, Retlich S et ai. Linagliptiinin farmakokinetiikka potilailla, joilla on maksan vajaatoiminta // Br J Clin Pharmacol. 2012; 74 (1): 75-85.

12. Holst J.J., Gromada J. Inkretiinihormonien rooli diabeettisissa ja ei-diabeettisissa ihmisissä // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2004; 287: 199-206.

13. Holst J.J. Glukagonin kaltaisen peptidin-1 // Physiol fysiologia. Rev. 2007; 87: 1409 - 39.

14. McGill JB, Sloan L, Newman J et ai. Diabetes ja vaikea munuaisten vajaatoiminta: yhden vuoden satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu tutkimus // Diabetes Care 2013; 36 (2): 237 - 244 /

15. Schernthaner G, Barnett AH, Patel S et ai. Dipeptidyylipeptidaasi-4-estäjän linagliptiinin turvallisuus ja tehokkuus tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla: kattava diabetes Obes Metab 2014; 16 (11): 1078-86.

16. Seino Y, Fukushima M, Yabe D. GIP ja GLP-1, kaksi inkretiinihormonia: yhtäläisyydet ja erot // J Diabetes Investig 2010; 1: 8-23.