endokrinologian

  • Diagnostiikka

1) lääkkeet, jotka parantavat insuliinin erittymistä. Ne stimuloivat insuliinin synteesiä ja erittymistä haiman b-soluilla.

Tällaisia ​​lääkkeitä ovat sulfonyyliurea ja ei-sulfonyyliurea (glinidit);

2) lääkkeet, jotka vähentävät kudosresistenssiä insuliinille. Ne vähentävät glukoosin muodostumista maksassa sekä lisäävät glukoosin käyttöä kudoksissa. Tähän ryhmään kuuluvat biguanidit ja tiatsoliinidionit;

3) lääkkeet, jotka estävät hiilihydraattien imeytymistä maha-suolikanavassa. Tähän ryhmään kuuluvat a-glukosidaasi-inhibiittorit.

Sulfanyyliurean valmisteet, kuten glybenklamidi, gliclazide, glimeperide, glipizide, glikvidon. Tämän ryhmän valmistelut vaikuttavat haiman b-soluihin.

Näiden lääkkeiden käyttöaiheet: tyypin II diabetes mellitus, joka on äskettäin diagnosoitu yhdessä endogeenisen insuliinin riittämättömän erityksen merkkien kanssa; postprandiaalisen hyperglykemian läsnäolo; vanha ja vanha; muiden tablettien sokeripitoisuutta alentavat lääkkeet.

Biguanidit. Tästä lääkeryhmästä metformiinia käytetään eniten. Metformiini vähentää glukoneogeneesin voimakkuutta maksassa, mikä vähentää glukoosin muodostumista.

Tiatsolidiinidionit tai herkistimet. Tämä on uusi ryhmä ennalta muodostettuja sokeria alentavia lääkkeitä. Nämä lääkkeet poistavat kudosresistenssin insuliinille, joka on pääasiallinen syy tyypin II diabetekselle.

Lisäksi herkistimillä on hypolipideminen vaikutus.

Tämän ryhmän kaksi lääkettä ovat yleisimmin käytetty: rosiglitatsoni ja pioglitatsoni.

Indikaatiot tämän lääkeryhmän määräämiseksi: tyypin II diabetes mellitus, joka on äskettäin diagnosoitu insuliiniresistenssin merkkien kanssa, jos ruokavalio ei ole tehokas; sulfonyyliurean ja biguanidilääkkeiden vaikutuksen puute; muiden tablettien sokeripitoisuutta alentavat lääkkeet.

23. Ketoasidoosin etiologia ja patogeneesi

Useimmissa tapauksissa ketoasidoosin tila kehittyy hoito-ohjelman muutoksen seurauksena pitkien kulku- tai lääkkeiden lopullisen lopettamisen muodossa.

Toinen paikka ketoasidoosin syiden joukossa on akuutit tulehdussairaudet, kroonisten ja tartuntatautien paheneminen.

Ketoasidoosin kehittyminen on mahdollista raskauden aikana, kun insuliinin tarve ja sen suhteellinen kudosvastus ovat lisääntyneet. Ketoasidoosi esiintyy stressaavissa olosuhteissa, kuten shokissa, sepsis, trauma, leikkaus.

Ketoasidoosin patogeneesissä tärkein rooli kuuluu terävään insuliinipuutteeseen. Tämän seurauksena glukoosin otto soluihin vähenee, ja sen seurauksena kehittyy hyperglykemian tila. Jos solujen glukoosin käyttö on rikottu kudoksissa, kehittyy energian nälkä.

Tämä aiheuttaa sellaisten hormonien, kuten glukagonin, kortisolin, adrenaliinin, ACTH: n ja GH: n, vapautumisen verenkiertoon. Näillä hormoneilla on päinvastainen vaikutus insuliiniin, ts. Ne aiheuttavat gluko- geneesin, glykogenolyysin, proteolyysin ja lipolyysin kasvua. Glukoneogeneesin stimuloinnin seurauksena maksan glukoosisynteesiä parannetaan, joka tulee verenkiertoon ja parantaa nykyistä hyperglykemiaa. Hyperglykemia johtaa plasman osmolaarisuuden lisääntymiseen, minkä seurauksena soluista peräisin oleva neste menee verenkiertoon. Tämän seurauksena solujen kuivuminen kehittyy, elektrolyyttien määrä solussa laskee jyrkästi, ennen kaikkea kaliumin määrä pienenee.

LÄÄKEMUOTO TRAUMATIIVISSA VAHINGOISSA
Tällä hetkellä terapeuttinen hieronta on tehokas hoitomenetelmä, jota käytetään kehon toimintojen normalisoimiseksi erilaisilla traumaattisilla vammoilla. Sitä käytetään laajasti yhteistyössä.

Synnytysvuoto
Pääasialliset syyt verenvuotoon raskauden ensimmäisen kolmanneksen aikana: Spontaanit keskenmenot 1. Verenvuoto, joka liittyy rakkuloihin 2. Kohdunkaulan raskaus 3. Patol.

loppusanat
Toivon, että kirjani on antanut sinulle mahdollisuuden oppia jotain uutta taudista ja sen hoitomenetelmistä kotona. Tapasit taudin tärkeimmät merkit, riskitekijät.

Insuliinien eritys stimulantit

Jos metformiinin annokset tulevat mahdollisimman korkeaksi, lääkäri harkitsee yhdistämistä toisen lääkkeen hoitoon insuliinierityksen stimulanttien ryhmästä. Tässä vaiheessa hoito on monimutkaista. Tämän ryhmän valmistelut pakottavat haiman erittämään lisää insuliinia, ja siksi jos potilas otti pillerin ja unohti syödä, veren insuliinin määrä ylittää sen tarpeen, glukoositaso alkaa laskea enemmän kuin pitäisi, ja hypoglykemia kehittyy. Vastauksena tähän vähenemiseen maksa vapauttaa veren lisää glukoosia enemmän kuin välttämätöntä vain pitääkseen sen vakaana. Tämän seurauksena hyperglykemian jakso seuraa muutamassa tunnissa (jos se oli yöllä, korkea sokeri aamulla tyhjään vatsaan on väistämätöntä). Potilaan luonnollinen reaktio korkean aamun sokeriin on lisätä aamulla otetun stimulaattorin annosta, joka taas aiheuttaa hypoglykemiaa - nämä keinut heiluvat yhä enemmän, mikä johtaa komplikaatioiden nopeaan kehittymiseen.

Siksi stimulanttien hoidossa (tämä koskee myös insuliinihoitoa) on välttämätöntä noudattaa useita tärkeitä olosuhteita.

  1. Annoksen ottaminen ja muuttaminen tulee olla lääkärin valvonnassa.
  2. On välttämätöntä noudattaa ehdottomasti huumeiden ohjeissa esitettyjä pääsyn sääntöjä.
  1. Et voi unohtaa yhden aterian, ja sinun on laskettava elintarvikkeista saatujen hiilihydraattien määrä (kun otat pillereitä - suunnilleen ja insuliinihoidossa - tiukasti hiilihydraattiyksiköiden mukaan).
  1. On tarpeen valvoa huolellisesti sokerin tasoa yksittäisellä glukometrillä, analysoida saadut tulokset.
  2. Sinun pitäisi aina kuljettaa mukanasi helposti sulavia ("kevyitä") hiilihydraatteja - muutamia karkkeja, sokeria, makea mehua tai makeaa (ei valaistua) kokakolaa (puhuimme tästä yksityiskohtaisesti hypoglykemiaa käsittelevässä luvussa).

    Sulfonyyliureavalmisteet

    Stimulanttien ryhmä on paljon suurempi kuin lääkkeet, jotka parantavat insuliinireseptorien herkkyyttä. Sisällytetään edullisten lääkkeiden luetteloon ja yleisimmin käytettyihin sulfonyyliureajohdannaisiin (katso taulukko N ​​60).

suojattuna

nimi

Toiminnan kesto, h

Ennen ateriaa 30-40 minuutissa, vähintään 15 minuuttia

Ennen ateriaa 30-40 minuutissa, vähintään 15 minuuttia

muutettu vapautus

Ruoasta riippumatta

Gliamap Pliva 1,2, 3 Glumedex 2 Meglimid 1,2, 3, 4, 6

Välittömästi ennen ateriaa

Ennen ateriaa tai aterian aikana

Ennen ateriaa tai aterian aikana

Aluksi sulfonamidit kehitettiin antibakteerisina aineina, kuten Biseptol ja Sulfadimine, jotka ovat hyvin tunnettuja kaikille tänään. Tämän ryhmän keinoja tutkittaessa havaittiin joidenkin heidän kykynsä indusoida hypoglykemiaa, mikä tuli perustaksi uuden lääkeryhmän luomiselle. Tämän ryhmän ensimmäisiä lääkkeitä ei enää käytetä, koska ne ovat huonommat kuin nykyaikaiset turvallisuudessa ja toiminnassa - heidän "jälkeläisensä" ovat paljon tehokkaampia, ja niitä tuotetaan käyttökelpoisemmissa muodoissa.

Vaikutusmekanismin mukaan sulfonyyliureajohdannaiset stimuloivat insuliinin tuotantoa: ne pakottavat haiman syntetisoimaan ja vapauttamaan lisämäärän vereen. Koska niillä ei ole vaikutusta prosesseihin, joilla rauhanen alentaa insuliinin tuotantoa, nämä prosessit jatkuvat, ja oman, stimuloimattoman haiman toiminta heikkenee edelleen. Ajan myötä tämä johtaa siihen, että tehokkuutta on lisättävä. Tämä voidaan tehdä vain lisäämällä stimulanttien annosta. Siten on ymmärrettävä, että tarve nostaa näiden lääkkeiden annoksia on seurausta siitä, ettei niitä lainkaan käytetä niihin ja riippuvuuden syntymiseen, vaan jatkuva diabetes.

Yksi sulfonamidien ominaisuuksista on hidastaa niiden imeytymistä aterian jälkeen, joten kaikille niille on yksi sääntö: ota ne ennen ateriaa tai aterioiden aikana, mutta ei sen jälkeen. Poikkeuksena on Diabeton MV, jonka vaikuttava aine on suljettu erityiseen matriisiin, joka takaa hyvän imeytymisen ateriosta riippumatta.

Savet: vapaavalintaiset valmisteet

Sulfonimourea-valmisteiden lisäksi se stimuloi insuliinin vapautumista ja pientä ryhmää, joka koostuu kahdesta tavasta: nämä ovat glinidejä - repaglinidi (NovoNorm) ja nateglinidi (Starlix). Niille on ominaista epätavallisen nopea hypoglykeeminen vaikutus, joten nämä lääkkeet voidaan ottaa välittömästi ennen ateriaa. Syömisen jälkeen sinun ei pidä juoda niitä, koska imeytymisnopeus suolistossa hidastuu merkittävästi. He "toimivat" lyhyen aikaa, joten pillereitä ei ole syytä ottaa etukäteen. Tämä ominaisuus vähentää hypoglykemian riskiä.

Hyväksy savea vain ennen pääaterioita - aamiainen, lounas ja illallinen. Jos jokin aterioista ohitetaan, pilleri muuttuu myös tarpeettomaksi, jolloin diabetesta sairastava henkilö voi tuntea enemmän vapaata ja syödä, kun hän haluaa, eikä silloin, kun lääkitys sitä vaatii. Näiden lääkkeiden käytön vasta-aiheet ovat samat kuin muissa sokeripitoisissa pillereissä, tyypin 1 diabetes, raskaus ja imetys, ketoasidoosi, maksan ja munuaisten vajaatoiminta. Molempien huumausaineiden merkittävä haittapuoli on niiden huomattavat kustannukset, ja valitettavasti ne eivät sisälly suosituimpien lääkkeiden luetteloon.

Hormonaaliset häiriöt

Luokat

  • Asiantuntija auttaa sinua (15)
  • Terveysongelmat (13)
  • Hiustenlähtö (3)
  • Verenpainetauti. (1)
  • Hormonit (33)
  • Endokriinisten sairauksien diagnosointi (40)
  • Sisäerityksen rauhaset (8)
  • Naisten hedelmättömyys (1)
  • Hoito (33)
  • Ylipainoisia. (23)
  • Miesten hedelmättömyys (15)
  • Lääketiede Uutiset (4)
  • Kilpirauhasen patologia (50)
  • Diabetes Mellitus (44)
  • Akne (3)
  • Endokriininen patologia (18)

Insuliinin erityksen säätely

Insuliinin erityksen säätelyn luonne ja mekanismit ovat parhaillaan tutkimuksen kohteena. Koska insuliinitoiminto liittyy energian kertymiseen, sympaattisen hermoston stimulointi (impulssit suoritetaan sen kuitujen kautta, mikä lisää aineenvaihduntaa) estää insuliinin eritystä, ja parasympaattisen hermoston stimulointi (päinvastaisella vaikutuksella) stimuloi insuliinin eritystä. Tähän liittyy päivittäisiä insuliinierityksen rytmejä.

Lääkehoito tyypin 2 diabetekselle

Lääkehoito potilaille, joilla on diabetes (DM) tyyppi 2, sisältää:

  • a) sellaisten lääkkeiden käyttö, jotka vaikuttavat hiilihydraattien imeytymisen vähenemiseen ruoansulatuskanavassa (akarboosi jne.);
  • b) biguanidit (metformiini);
  • c) glitatsoninsuliinit tai herkistimet (pioglitatsoni);
  • g) käyttö lääkkeiden, insuliinin eritystä: Sulfonyyliureat II sukupolvi: glyburidi, glipitsidi, gliklatsidi, glikidoni ja sulfonyyliurean lääkkeiden III sukupolven (glimepiridi), samoin kuin lääkkeet, aminohappojohdannaiset, - repaglinidin ja nateglinidi, jotka ovat säätelijöitä hyperglykemian aterian jälkeen tai stimulaattorien eritystä lyhytvaikutteinen insuliini.

Tapauksissa, joissa ei ole mahdollista saavuttaa diabeteksen korvausta oraalisilla hypoglykeemisillä lääkkeillä (tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla, joilla on voimakas haima pancreas-saarekkeiden p-soluissa), on suositeltavaa käyttää yhdistelmähoitoa (oraalinen hypoglykeeminen hoito + insuliinihoito, useammin lääkkeillä, joiden kesto on keskimääräinen toiminnot yöllä tai 2 kertaa päivässä).

Sulfonyyliurea-lääkkeet ovat tärkein ryhmä lääkkeitä, joita käytetään tyypin 2 diabeteksen hoitoon. Nämä lääkkeet kuuluvat insuliinisekretageeneihin, ja niiden pääasiallinen hypoglykeeminen vaikutus liittyy insuliinin muodostumisen ja vapautumisen stimulointiin haiman saarekkeista. Viime vuosina sulfo-nilurean valmisteiden vaikutusmekanismi haiman β-solujen insuliinierityksen stimulaatioon on täysin purettu. Nämä lääkeaineet sitoutuvat vastaaviin reseptoreihin, jotka on lokalisoitu kalvoille (3-solut, muuttavat K-ATPaasin aktiivisuutta, myötävaikuttavat kaliumkanavien sulkemiseen (Cdt-riippuvaiset kanavat) ja lisäävät ATP / ADP-tasojen suhdetta sytoplasmassa, joka johtaa kalvon depolarisaatioon. puolestaan ​​edistää jännitteestä riippuvien Ca ^ + -kanavien löytymistä, sytosolisen kalsiumin tason kasvua ja erittyvien rakeiden Ca ^ + -riippuvaisen eksosytoosin stimulointia, minkä seurauksena erittyvän rakeen sisältö vapautuu vaiheittain täysipäiväinen neste ja veri. Viimeinen insuliinierityksen vaihe on kalsium / kalmoduliiniriippuvainen proteiinikinaasi I. Siten sulfonyyliurea-lääkkeiden vaikutuskohteena ovat ATP-herkät kaliumkanavat, jotka koostuvat sulfonyyliurea-reseptorista [proteiini, jonka molekyylipaino on 140 kDa (SUR )] ja spesifinen proteiini - (KIR6.2).

Kaikilla toisen sukupolven sulfonyyliurean valmisteilla on kuitenkin tiettyjä suurempia tai pienempiä haittoja, jotka eivät aina salli diabeteksen vakaan kompensoinnin ja hiilihydraatin aineenvaihdunnan normalisointia sekä pitkään että päivään. Jälkimmäinen johtuu siitä, että minkä tahansa sulfonyyliurea-lääkkeen vaikutuksen huippu ja imeytymisen jälkeisen hyperglykemian lisääntyminen eivät ole yhteneväisiä. Tämä johtaa toisaalta veren glukoosipitoisuuden riittämättömään vähenemiseen pitkään, ja toisaalta hypoglykemian kehittymiseen, jonka vakavuus on vaihteleva elintarvikkeiden nauttimisen jälkeisinä tunteina, erityisesti silloin, kun määrä on riittämätön tai aterioita ohitetaan. Hypoglykemian jaksot ovat yleisempiä iäkkäillä potilailla muistin heikentymisestä johtuvan hypoglykeemisten lääkkeiden hoitotavan rikkomisen seurauksena. Esimerkiksi kun otat gly-benclamidia 2-3 kertaa, potilaat unohtavat usein, ottaako he lääkkeen aamulla. Kompensoimaan lääkkeen mahdollisen puuttumisen ennen aamiaista ottamista potilas ottaa kaksinkertaisen annoksen ennen illallista, mikä johtaa hypoglykemian kehittymiseen yöllä.

Sulfonyyliurea-lääkkeiden vaikutuksen molekyylimekanismien tutkiminen antoi meille mahdollisuuden saada tietoja, jotka valaisivat insuliinin erityksen stimulanttien vuorovaikutusprosesseja ja osoittivat, että insuliinisekretageenit, huolimatta identtisestä lopullisesta vaikutuksesta, joka ilmenee lisääntyneessä insuliinin erittymisessä ja vapautumisessa (3-soluista, suorittavat tämän vaikutuksen osallistumisen kautta) eri proteiini- ja signalointimolekyylien sopivassa prosessissa.

ATP-herkät kaliumkanavat ovat ensisijaisia ​​rakenteita, jotka ovat vuorovaikutuksessa erilaisten insuliinisekretageenien kanssa. ATP-herkät kaliumkanavat ovat kompleksi, joka sisältää sulfonyyliurea-reseptorin 1 proteiinin, jonka molekyylipaino on 140 000 (SUR1) ja spesifinen proteiini - niin sanottu sisäinen kaliumkanavan puhdistusaine tai tasasuuntausyksikkö KIR6.2. SUR1-reseptoria koodaava geeni on lokalisoitu kromosomiin lpl 5.1 ja kuuluu ATP: tä sitovien kasettiproteiinien (ABC-proteiinien) perheeseen, jossa on 17 transmembraanidomeeniä (TMD), joissa on kaksi nukleotidiä sitovaa aluetta - NBF-1 ja NBF-2, erityisesti kompleksien Mg ^ + ADP / ATP: n kanssa. ATP-herkät kanavat ovat kuin kaksi proteiinia, SUR1 ja KIR6.2, jotka yhdessä ilmentävät yhdessä. KIR6.2-lokus sijaitsee SUR1-geenissä, ts. samalla 11 p 15.1 -kromosomilla.

Siten ATP-herkät kaliumkanavat on koottu kahdesta eri alayksiköstä: sulfonyyliurea-reseptorista, joka kuuluu ATP: tä sitovien kasettien perheeseen, ja kaliumkanavan alayksiköihin (CSBhs), jotka muodostavat huokosia ja säätelyalayksikön. Kolme sulfonyyliurea-reseptorin isoformia on kloonattu: SUR1 - korkean affiniteetin reseptori ja SUR2, SUR2B - matalan affiniteetin reseptorit. Rakenteellisesti eri kudoksissa olevat kaliumkanavat eivät ole identtisiä ainesosissa. Näin ollen haiman saarekkeiden ja hypotalamuksen glukoosille herkkien hermosolujen p-soluissa ne koostuvat SUR1 / KIR6.2: sta; sydämen lihaksissa, SUR2A / KIR6.2: sta ja verisuonten sileiden lihasten soluista SUR2B / KIR6.1: stä (tai KIR6.2: sta). On osoitettu, että eri lääkkeiden (glibenklamidi, glipitsidi, tolbutamidi ja meglitinidi) kyky estää kaliumkanavia (SUR1 / KIR6.2 ja SUR2B / KIR6.2) oli 3-6 kertaa suurempi kuin niiden affiniteetti aggregaatioon näiden reseptorien kanssa. Kaliumkanavan sulkemiseksi on välttämätöntä sitoa yksi neljästä sulfonyyliurea-sitoutumiskohtasta "kanavakompleksissa", jota edustaa oktometrinen rakenne (SUR / KIR6x) 4.

Eräs sulfonyyliurea-lääkkeiden toimintamekanismin ymmärtämisen avain oli tutkimus, jossa osoitettiin, että jälkimmäiset yhdistetään tiettyihin TMD-alueisiin. Näin ollen glibenklamidi on kompleksoitu 1–5 TMD-kohdan ja 12-17 TMD: n tolbutamidin kanssa, mikä osoittaa ATP-herkkien kaliumkanavien modulaarista rakenteellista ja toiminnallista järjestelyä. Konformaatiomuutosten seurauksena glibenklamidi häiritsee NBF 1: n ja SUR1 2: n vuorovaikutusta TMD 12-17: n alueilla ja erityisesti TMD 1-5: ssä. Tämä puolestaan ​​aiheuttaa kompleksin TMD2KSH6.2, joka on suorassa kosketuksessa TMD 1-5 SUR1: n, liikkumisen "suljettujen kaliumkanavien" tilan aikaansaamiseksi. Tällainen mekanismi vaatii KIR6.2: n aminopäätelaitteen koskemattomuutta. Siten sulfonyyliurean sitoutuminen SUR1: een aiheuttaa varmasti piilevän vähenemisen vaaditusta sidoslujuudesta SUR1: n ja KIR6.2: n välillä, joka tarvitaan, jotta KIR6.2 pysyy ainakin osittain auki.

ATP-herkkien kaliumkanavien avaaminen ja sulkeminen ja siten insuliinin erityksen aloittaminen ja sen inhibitio saadaan aikaan integroimalla ATP eri kaliumkanavien alayksiköihin. ATP: n sitoutuminen karboksiterminaaliseen domeeniin KIR6.2 stabiloi glibenklamidin aiheuttaman SUR1: n ja KIR6.2: n dissosiaation ja edistää kaliumkanavien sulkemista. ATP: n integrointi NBF-1: n ja Mg2 + ADP: n kanssa NBF-2: lla SUR1: ssä aiheuttaa kaliumkanavien avaamisen.

Vaikka glibenklamidilla ja glimepiridillä on stimuloiva vaikutus insuliinin eritykseen sulkemalla ATP-herkät kaliumkanavat, tämän vaikutuksen mekanismilla on tiettyjä eroja. Todettiin, että glimepiridin yhdistysnopeusvakio oli 2,2-3 kertaa ja dissosiaatioprosentti 8-10 kertaa suurempi kuin glibenklamidin. Nämä tiedot osoittavat, että glimepiridin affiniteetti sulfonyyliurea-reseptoriin on 2-3 kertaa pienempi kuin glibenklamidin. Lisäksi glibenklamidi kompleksoidaan reseptoripolypeptidin kanssa, jonka molekyylipaino on 140 kDa, kun taas glimepiridi on saman reseptorin polypeptidin kanssa, mutta jonka molekyylipaino on 65 kDa, joka on nimetty SURX: ksi. Lisätutkimukset ovat osoittaneet, että glibenklamidi 140 kDa: n polypeptidin kanssa pääkompleksin lisäksi myös kompleksiin proteiinien kanssa, joiden molekyylipaino on 40 ja 65 kDa, mikä mahdollisti sen, että glibenklamidi voidaan myös kompleksoida SURX-proteiinin kanssa, vaikka affiniteetti tällaiseen kompleksiin se on merkittävästi pienempi kuin glimepiridi. Kaikki edellä esitetyt seikat viittaavat siihen, että glibenklamidin ja glimepiridin sulfonyyliurea-reseptorin kohdeproteiinit ovat erilaiset: glibenklamidille - SUR1 glimepiridille - SURX. Molemmat proteiinit ovat vuorovaikutuksessa keskenään ja kontrolloivat KIR6.2: n kautta kaliumkanavien avaamista ja sulkemista ja siten insuliinin synteesin ja vapautumisen prosesseja haiman | 3-solussa.

Koska sulfonyyliurea-lääkkeiden käyttö tyypin 2 diabeteksen hoitoon, keskustelut sulfonyyliurea-lääkkeiden ekstrapankreaalisesta (perifeerisestä) vaikutuksesta eivät ole pysähtyneet. G.Mullerin johtamassa laboratoriossa on tähän mennessä tehty tutkimusta tähän suuntaan. Glimepiridin, glipitsidin, glibenklamidin ja gliklatsidin vaikutuksen tutkiminen in vitro ja in vivo veren glukoosipitoisuuden maksimiarvoon ja insuliinin erityksen lisääntyneeseen lisääntymiseen 36 tunnin kuluessa näiden lääkkeiden ottamisesta havaittiin, että glimepiridi annoksella 90 µg / kg aiheutti glukoosin maksimiarvon. veressä minimaalisen insuliinin erityksen avulla; Glipitsidillä, jonka annos oli 180 µg / kg, oli pienin glukoosin alentava aktiivisuus ja se aiheutti insuliinin erityksen maksimaalisen lisääntymisen; glibenklamidi annoksella 90 µg / kg ja gliklasidi annoksella 1,8 mg / kg olivat välissä kahden äärimmäisen indikaattorin välillä. Insuliinin ja glukoosipitoisuuden dynamiikan käyrät veressä käytettäessä näitä lääkkeitä sulfonyyliureat olivat lähes identtisiä. Kerrointa (plasman insuliinin keskimääräinen kasvu veren glukoosin keskimääräiseen vähenemiseen) määrittäessä nämä indikaattorit olivat kuitenkin epätasaisia ​​(glimepiridi - 0,03; gliclazide - 0,07; glipitsidi - 0,11 ja glibenklamidi - 0,16). Tämä ero johtui pienemmästä insuliinin eritystä: glimepiridissä keskimääräinen insuliinitaso plasmassa oli 0,6 μED / ml, gliclazidessa, 1,3; glipitsidi, 1,6 ja glybenklamidi, 3,3 μED / ml (G.Muller, 2000). Glimepiridin vähiten stimuloiva vaikutus insuliinin eritykseen tarjoaa pienemmän hypoglykemiariskin.

Näiden tutkimusten tulokset osoittavat, että sulfonyyliurea-lääkkeillä on perifeerinen vaikutus eri asteisiin vakavuuteen, mutta tämä vaikutus on selvempi glimepiridissä. Glimepiridin perifeerinen vaikutus johtuu GLUT-4: n translokaation aktivoitumisesta (vähemmässä määrin GLUT-2) ja rasvan ja glykogeenin synteesin lisääntymisestä rasvakudoksissa ja lihaskudoksissa. Glimepiridin vaikutuksesta adiposyyttien plasmamembraanissa GLUT-4: n määrä on 3-3,5 kertaa ja insuliini on 7-8 kertaa suurempi. Lisäksi glimepiridi aiheuttaa GLUT-4: n depotorylaation, joka on pakollinen edellytys lipogeneesin (glyserol-3-fosfaattietyylitransferaasi) ja glykogeneesin (glykogeenisyntetaasi) tärkeimpien entsyymien stimuloimiseksi. Glimepiridi, kuten glibenklamidi, lisää glykogeenisyntetaasin aktiivisuussuhdetta insuliinin maksimivaikutukseen 45-5096: een. Samaan aikaan glyserol-3-fosfaattietyylitransferaasin aktiivisuus nousee 35-40%: iin insuliinin suurimmasta vaikutuksesta. Glimepiridi estää proteiinikinaasi A: n ja lipolyysin aktivoimalla cAMP-spesifistä fosfodiesteraasia.

Tehokkain lääke sulfonyyliurea-lääkkeiden ryhmästä on glibenklamidi, joka otettiin kliiniseen käytäntöön vuonna 1969. Biologinen puoliintumisaika on 5 tuntia ja hypoglykeminen vaikutus kestää jopa 24 tuntia. Lääkkeen aineenvaihdunta tapahtuu pääasiassa maksassa, jolloin siitä tulee kaksi inaktiivista metaboliitti, joista toinen erittyy virtsaan ja toinen erittyy ruoansulatuskanavan kautta. Päivittäinen annos on 1,25-20 mg (suurin päivittäinen annos - 20-25 mg), joka on määrätty 2: ssa, harvemmin 3 annoksessa 30-60 minuuttia ennen ateriaa. Glibenklamidilla on voimakkain hypoglykeeminen vaikutus koko sulfonyyliurea-lääkkeiden ryhmässä, ja tältä osin sitä pidetään "kulta-standardina". Kotimarkkinoilla glibenklamidi on 5-tabletteina; 3,5; ja 1,75 mg. Lisäksi kaksi viimeistä annosmuotoa ovat mikronisoitu muoto, joka sallii lääkkeen pienemmällä annoksella ylläpitää terapeuttista konsentraatiotaan veressä, ts. pienemmällä annoksella lääkettä voi saavuttaa sen tehokkuuden. Jos glibenklamidin biologinen hyötyosuus 5 mg: n tableteissa on 29-69%, sen mikronisoidut muodot - 100%. Glibenklamidia (5 mg) suositellaan käytettäväksi 30–40 minuuttia ennen ateriaa, ja sen mikronoidut muodot - 7-8 minuuttia. Mikronisoidun glibenklamidin maksimaalinen vaikutus yhtyy lähes täydellisesti adsorptiohyperglykemiaan, joten potilaat, jotka saavat mikronisoituja lääkkeen muotoja, kokevat vähemmän todennäköisesti hypoglykeemisiä tiloja, ja jos ne kehittyvät, ne etenevät lievässä muodossa.

Glipizidiä käytetään tyypin 2 diabeteksen hoitoon vuodesta 1971 lähtien, ja sen hypoglykemisen voimakkuuden ansiosta se vastaa lähes glibenklamidia. Se imeytyy nopeasti ja täysin maha-suolikanavasta. Biologinen puoliintumisaika plasmassa on 2-4 tuntia, hypoglykeeminen vaikutus kestää 6 - 12 tuntia, ja sen hidastuvalla muodolla on vaikutuksen kesto 24 tuntia.

Tämän lisäksi on saatu tunnettujen lääkkeiden annostusmuotoja (gliklasidi ja glipitsidi), joilla on pitkäaikainen vaikutus. Näiden lääkkeiden toiminnan pidentyminen johtuu sellaisten tekniikoiden käytöstä, jotka mahdollistavat lääkkeen imeytymisen hidastumisen suolistosta.

Gliclazidia ehdotettiin hypoglykemiseksi lääkkeeksi vuonna 1970. Gliclazide on myös toisen sukupolven lääke, sen päivittäinen annos on 30-120 mg (saatavana 30 mg: n tabletteina). Tutkimuksemme osoittivat, että gliclazidihoitoa saaneet potilaat laskivat merkittävästi verihiutaleiden aggregaatiota, suhteellisen hajoamisindeksin merkittävää nousua, hepariinin ja fibrinolyyttisen aktiivisuuden lisääntymistä, toleranssin hepariinia lisääntymistä, minkä ansiosta voimme puhua gliclazidin normalisoivasta vaikutuksesta verihiutaleiden toiminnalliseen tilaan. Oli merkittävä taipumus parantaa punasolujen aggregaatiofunktiota sekä veren viskositeetin pienenemistä pienillä leikkausjännityksillä. Veren hyytymisen, fibrinolyysin, proteiini- ja lipidimetabolian indikaattorit olivat myös normaalisti plasman hyytymistekijöitä. Se stabiloi mikroangiopatian kulkua ja aiheuttaa jopa käänteistä kehitystä joissakin tapauksissa.

Glykvidon on myös sulfonyyliurean johdannainen, ja sitä kutsutaan myös toisen sukupolven lääkkeiksi. Gliclazidin tavoin sen ominaisuuksien mukaan sillä ei kuitenkaan ole kaikkia tähän ryhmään sovellettavia ominaisuuksia. Lääkeainetta on saatavana 30 mg: n tabletteina, ja päivittäinen annos on 30-120 mg. Glykvidoni eroaa tästä lääkeryhmästä siinä, että 95% suun kautta otetusta lääkkeestä erittyy ruoansulatuskanavan kautta ja vain 5% munuaisissa, kun taas lähes 100% klooripropamidista ja 50% glibenklamidista erittyvät virtsaan. Glukvidonin glukoosipitoisuutta alentava vaikutus on heikompi kuin luetellut lääkkeet.

Lisäksi endokrinologien suurta tyytyväisyyttä 90-luvun jälkipuoliskolla ehdotettiin glimepiridiä tyypin 2 diabeteksen hoitoon. Tämä on ensimmäinen sulfonyyliurea-lääkeaine, jolla on pitkäaikainen vaikutus ja alhainen terapeuttinen annos (1-4 mg päivässä) verrattuna muihin sulfonyyliurea-lääkkeisiin. Nämä erot mahdollistivat glimepiridin liittämisen sulfonyyliurea-valmisteiden kolmanteen sukupolveen.

Glimepiridi on ensimmäinen sulfonyyliurea-lääke, jolla on pitkäaikainen vaikutus ja alhainen terapeuttinen annos (1-4 mg päivässä) verrattuna muihin sulfonyyliurea-lääkkeisiin. Nämä erot mahdollistivat sen johtuvan sulfonyyliurea-lääkkeiden kolmannesta sukupolvesta (sukupolvi). Glime-pyridin puoliintumisaika on pidempi (yli 5 tuntia) kuin muut tämän ryhmän lääkkeet, mikä takaa sen terapeuttisen tehon päivän aikana. Lääkettä annetaan kerran vuorokaudessa annoksella 1-4 mg, suurin suositeltu annos on 6 mg. Glimepiridi metaboloituu maksassa täysin metabolisesti inaktiivisiksi tuotteiksi.

Useita lääkealan yrityksiä on jo vuosia tehnyt tutkimuksia uusien suun kautta otettavien glukoosipitoisuuksien vähentämisestä. Yksi tällaisista muutoksista on uuden suun kautta annettavan sakkaroosipitoisuuden alentavan aineen - repaglinidin, joka on bentsoehapon johdannainen, synteesi. Repaglinidi viittaa rakenteellisesti meglitinidiin, jossa on läsnä ei-sulfonihappoa sisältävä tietty osa glibenklamidia, ja kuten sulfa-urea-valmisteilla, stimuloi insuliinin eritystä sulfonyyliureavalmisteita varten kuvatulla mekanismilla.

Biguanidit. Toinen oraalisten hypoglykeemisten aineiden ryhmä sisältää biguanidit, jotka ovat fenetyylibiguanidi (fenformiini), N, N-dimetyylibiguanidi (metformiini) ja L-butyylibiguanidi (buformiini).

Näiden lääkkeiden kemiallisen rakenteen erot vaikuttavat vain vähän niiden farmakodynaamiseen vaikutukseen, mikä aiheuttaa vain vähäisen eron kummankin hypoglykemisen aktiivisuuden ilmentymisessä. Metformiini ei kuitenkaan metaboloidu elimistössä ja erittyy munuaisissa muuttumattomana, kun taas fenformiini erittyy vain 50% muuttumattomana ja loput metaboloituu maksassa. Nämä lääkkeet eivät muuta insuliinin eritystä eivätkä vaikuta hänen poissaoloonsa. Insuliinin läsnä ollessa biguanidit lisäävät perifeeristä glukoosin käyttöä, vähentävät glukoosi-geneesiä, lisäävät suoliston glukoosin käyttöä, mikä ilmenee glukoositason alenemisena suolesta virtaavassa veressä; sekä alentaa seerumin insuliinitasoja potilailla, joilla on lihavuus ja tyypin 2 diabetes. Niiden pitkäaikaisessa käytössä on positiivinen vaikutus lipidien aineenvaihduntaan (kolesterolin, triglyseridien väheneminen). Biguanidit lisäävät GLUT-4: n määrää, joka ilmenee parannetussa glukoosikuljetuksessa solukalvon läpi. Tämä vaikutus selittää niiden tehostavan vaikutuksen insuliinin toimintaan. Biguanidien vaikutuspaikka on luultavasti myös mitokondriomembraani. Tukahduttamalla glukoneogeneesiä biguanidit edistävät laktaatin, pyruvaatin, alaniinin, ts. aineet, jotka ovat glukoosin esiasteita glukoogeneesin prosessissa. Koska biguanidien vaikutuksesta kasvavan laktaatin määrä ylittää pyruvaatin muodostumisen, tämä voi olla perusta maitohappoasidoosin (maitohappoasidoosin) kehittymiselle.

Venäjällä, kuten kaikissa maailman maissa, biguanidiryhmästä käytetään vain metformiinia. Metformiinin puoliintumisaika on 1,5-3 tuntia, lääkeainetta on saatavana 0,5 ja 0,85 g: n tableteina. Terapeuttiset annokset ovat 1-2 g / vrk (enintään 2,55-3 g / vrk).

Metformiinin sokeria vähentävä vaikutus johtuu useista mekanismeista. Maksasta tulevassa veressä olevan glukoosipitoisuuden lasku osoittaa maksan aiheuttaman glukoosin nopeuden ja kokonaismäärän vähenemisen, mikä on seurausta glukoneogeneesin estämisestä estämällä lipidihapetusta. Metformiinin vaikutuksesta glukoosin käyttö lisääntyy reuna-alueella insuliinitoiminnan jälkeisten reseptorimekanismien, erityisesti tyrosiinikinaasin ja fosfotyrosiinifosfataasin aktivoinnin vuoksi. Lisäksi metformiinin vaikutuksen perifeeriset vaikutukset välittyvät myös sen spesifisellä vaikutuksella solussa oleviin glukoosinsiirtimien synteesiin ja pooliin. Suolen limakalvon glukoosin käyttö lisääntyy. Glukoositransporterien (GLUT-1, GLUT-3 ja GLUT-4) määrä kasvaa metformiinin vaikutuksesta sekä adiposyyttien että monosyyttien plasmamembraanissa. Glukoosikuljetukset lisääntyvät endoteelissa ja verisuonten sileässä lihaksessa sekä sydänlihassa. Tämä vaikutus selittää insuliiniresistenssin vähenemisen potilailla, joilla on tyypin 2 diabetes metformiinin vaikutuksen alaisena. Insuliinin herkkyyden lisääntymiseen ei liity haiman lisääntymistä. Tässä tapauksessa insuliiniresistenssin laskun taustalla insuliinipitoisuus veren seerumissa laskee. Metformiinilla hoidetuilla potilailla ruumiinpaino on laskenut, toisin kuin sulfonyyliurea-lääkkeiden ja insuliinin yliannostuksessa. Lisäksi painon lasku johtuu pääasiassa rasvakudoksen vähenemisestä. Lisäksi metformiini auttaa vähentämään seerumin lipidejä. Tämä pienentää kokonaiskolesterolin, triglyseridien, matalan ja hyvin pienitiheyksisten lipoproteiinien pitoisuutta ja mahdollisesti lisää suuritiheyksisten lipoproteiinien tasoa, jolla on positiivinen vaikutus makroangiopatian kulkuun.

Viime vuosina on todettu, että metformiinin vaikutuksesta fibrinolyysi nousee, mikä on vähentynyt tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla, ja se on lisäkerroin trombin muodostumiselle ja diabeteksen verisuonten komplikaatioille. Metformiinin pääasiallinen vaikutusmekanismi fibrinolyysin lisääntymisessä on plasminogeeniaktivaattorin inhibiittorin, joka esiintyy tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla, tasosta riippumatta sen annoksesta. Plasminogeeniaktivaattorin estäjän 1 inhibiittorin aktiivisuuden vähentämisen lisäksi metformiini vähentää myös sileiden lihassolujen proliferaatiota verisuonten seinämässä in vitro ja aterogeneesin nopeutta eläimissä.

Metformiini ei alenna veren glukoositasoa normaalin tason alapuolella, minkä vuoksi diabetesta sairastavien potilaiden hoidossa ei ole hypoglykeemisiä tiloja.

Edellä todettiin, että sulfonyyliurea-lääkkeet stimuloivat insuliinin eritystä, ja metformiini edistää perifeeristen kudosten glukoosin käyttöä, so. lääkkeet, jotka vaikuttavat erilaisiin mekanismeihin, edistävät diabeteksen parasta korvausta. Yhdistettyä hoitoa sulfonyyliureatuotteilla ja metformiinilla on käytetty pitkään ja hyvällä vaikutuksella. Siksi jotkut yritykset ovat jo oppineet yhdistetyn toiminnan huumeiden tuotannon.

Alfa-glukosidaasi-inhibiittorit (akarboosi) ovat kolmas oraalisten hypoglykeemisten lääkkeiden ryhmä, joita käytetään laajalti diabeteksen hoitoon viimeisten 8-10 vuoden aikana vähentääkseen hiilihydraattien imeytymistä suolistosta ja jonka pääasiallinen vaikutus liittyy hiilihydraattien pilkkomiseen osallistuvien entsyymien aktiivisuuden estämiseen. On tunnettua, että elintarvikkeiden hiilihydraatit, joista yli 60% on tärkkelystä, hydrolysoidaan ensin ruoansulatuskanavassa spesifisten entsyymien avulla (glykosidaasit: beeta-glukuronidaasi, beeta-glukosaminidaasi, alfa-glukosidaasi jne.) Ja hajoavat sitten monosakkarideiksi. Jälkimmäiset imeytyvät suoliston limakalvon läpi ja tulevat keskuskiertoon. Viime aikoina on osoitettu, että pääasiallisen vaikutuksen lisäksi alfa-glukosidaasi-inhibiittorit parantavat glukoosin perifeeristä käyttöä lisäämällä GLUT-4-geenin ilmentymistä. Lääke on hyvin siedetty potilailla, ja sitä voidaan käyttää hoitamaan tyypin 2 diabetesta sairastavia potilaita, kun ei ole mahdollista saavuttaa hiilihydraattiaineenvaihdunnan kompensointia vain ruokavalion ja riittävän fyysisen rasituksen vuoksi.

Tavalliset akarboosiannokset ovat 50 mg päivässä asteittain 50 mg: aan 3 kertaa päivässä ja sitten 100 mg: aan 3 kertaa päivässä. Tässä tapauksessa on mahdollista välttää tällaisia ​​ei-toivottuja ilmiöitä, kuten epämukavuutta ruoansulatuskanavassa, ilmavaivoissa ja löysissä ulosteissa. Lääke on otettava ensimmäisen ruokalajin (esim. Aterian) kanssa. Akarboosimonoterapiassa hypoglykemia puuttuu.

Insuliinitoiminnan potentiaattorit (tai herkistimet) lisäävät perifeeristen kudosten herkkyyttä insuliinille. Tämän ryhmän lääkkeisiin kuuluvat glitatsonit tai tiatsolidiinidionit - pioglitatsoni ja rosigditatsoni.

Oraaliset hypoglykemiset aineet

MD, prof. Lobanova E.G., Ph.D. Chekalina N.D.

Hypoglykeemiset tai diabeteslääkkeet ovat lääkkeitä, jotka vähentävät glukoosipitoisuutta veressä ja joita käytetään diabeteksen hoitoon.

Insuliinin ohella, mitä valmisteita voidaan käyttää vain parenteraaliseen käyttöön, on useita synteettisiä yhdisteitä, joilla on hypoglykeeminen vaikutus ja jotka ovat tehokkaita, kun niitä otetaan suun kautta. Näillä lääkkeillä on pääasiallinen käyttö diabeteksen tyypissä 2.

Suun kautta annettavat hypoglykemiset aineet (hypoglykeeminen aineet) luokitellaan hypoglykeemisen vaikutuksen pääasiallisen mekanismin mukaan:

Insuliinin eritystä lisäävät lääkkeet:

- sulfonyyliureajohdannaiset (glibenklamidi, glysidoni, gliclazide, glimepiridi, glipitsidi, klooripropamidi);

- meglitinidit (nateglinidi, repaglinidi).

Lääkkeet, jotka lisäävät pääasiassa perifeeristen kudosten herkkyyttä insuliinille (herkistävät aineet):

- biguanidit (buformiini, metformiini, fenformiini);

- tiatsolidiinidionit (pioglitatsoni, rosiglitatsoni, cyglitazone, englitazone, troglitazoni).

Lääkkeet, jotka häiritsevät hiilihydraattien imeytymistä suolistossa:

- alfa-glukosidaasi-inhibiittorit (akarboosi, miglitoli).

Sulfonyyliureajohdannaisten hypoglykeemiset ominaisuudet havaittiin sattumalta. Tämän ryhmän yhdisteiden kyky saada hypoglykeeminen vaikutus havaittiin 1950-luvulla, jolloin veren glukoosipitoisuuden lasku havaittiin potilailla, jotka saivat antibakteerisia sulfanilamidivalmisteita tartuntatautien hoitoon. Tältä osin haku alkoi sulfonamidijohdannaisille, joilla oli selvä hypoglykeeminen vaikutus, ja suoritettiin ensimmäisten sulfonyyliureajohdannaisten synteesi, joita voitaisiin käyttää diabeteksen hoidossa. Ensimmäiset tällaiset lääkkeet olivat karbutamidi (Saksa, 1955) ja tolbutamidi (USA, 1956). Samaan aikaan näitä sulfonyyliureajohdannaisia ​​alettiin soveltaa kliinisessä käytännössä. 60-70-luvulla XX luvun. Ilmentyi II-sukupolven sulfonyyliureavalmisteita. Toisen sukupolven sulfonyyliurea-lääkkeiden - glibenklamidin - ensimmäinen edustaja alkoi käyttää diabeteksen hoitoon vuonna 1969, vuonna 1970 alkoi käyttää glibornuridia vuodesta 1972 alkaen - glipizide. Melkein samanaikaisesti ilmestyi gliklasidi ja glikvidon.

Vuonna 1997 repaglinidi (ryhmä meglitinidejä) sallittiin diabeteksen hoitoon.

Biguanidien käytön historia juontaa juurensa keskiajalta, kun kasvit Galega officinalis (ranskalainen lilja) käytettiin diabeteksen hoitoon. 1900-luvun alussa alkaloidi- galegiini (isoamyleneguanidiini) eristettiin tästä kasvista, mutta puhtaana se osoittautui erittäin myrkylliseksi. Vuonna 1918–1920 Ensimmäiset lääkkeet - guanidiinijohdannaiset - biguanidit kehitettiin. Tämän seurauksena insuliinin löytämisen vuoksi pyrkimykset hoitaa diabetes mellitus ja biguanidit haalistuivat taustalle. Biguanidit (fenformiini, buformiini, metformiini) lisättiin kliinisessä käytännössä vasta vuonna 1957-1958. ensimmäisen sukupolven sulfonyyliureajohdannaisten jälkeen. Tämän ryhmän ensimmäinen lääke on fenformiini (johtuen voimakkaasta sivuvaikutuksesta - maitohappoasidoosin kehittymisestä - ei ollut käytössä). Buformiinia, jolla on suhteellisen heikko hypoglykeeminen vaikutus ja mahdollisesti maitohappoasidoosin vaara, on myös lopetettu. Tällä hetkellä biguanidiryhmästä käytetään vain metformiinia.

Tiatsolidiinidionit (glitatsonit) tulivat myös kliiniseen käytäntöön vuonna 1997. Troglitasoni oli ensimmäinen lääke, joka oli hyväksytty käytettäväksi hypoglykeemisenä aineena, mutta vuonna 2000 sen käyttö oli kielletty korkean hepatotoksisuuden vuoksi. Tähän ryhmään käytetään nykyään kahta lääkettä - pioglitatsonia ja rosiglitatsonia.

vaikutus sulfonyyliurean johdannaiset liittyvät pääasiassa haiman beetasolujen stimulointiin, johon liittyy endogeenisen insuliinin mobilisointi ja lisääntynyt vapautuminen. Tärkein edellytys niiden vaikutuksen ilmentymiselle on toiminnallisesti aktiivisten beetasolujen läsnäolo haimassa. Beeta-solujen membraanissa sulfonyyliureajohdannaiset sitoutuvat spesifisiin reseptoreihin, jotka liittyvät ATP-riippuvaisiin kaliumkanaviin. Sulfonyyliurea-reseptorigeeni kloonataan. Klassisen korkean affiniteetin sulfonyyliurea-reseptorin (SUR-1) havaittiin olevan proteiini, jonka molekyylipaino oli 177 kDa. Toisin kuin muut sulfonyyliureajohdannaiset, glimepiridi sitoutuu toiseen proteiiniin, joka on konjugoitu ATP-riippuvaisilla kaliumkanavilla ja jonka molekyylipaino on 65 kDa (SUR-X). Lisäksi K 6.2 -kanava sisältää intramembraanisen alayksikön Kir 6.2 (proteiini, jonka molekyylipaino on 43 kDa), joka vastaa kaliumionien kuljetuksesta. Uskotaan, että tämän vuorovaikutuksen tuloksena tapahtuu beetasolujen kaliumkanavien "sulkeminen". K + -ionien pitoisuuden lisääminen solun sisällä edistää membraanin depolarisoitumista, potentiaalisesti riippuvien Ca2 + -kanavien avaamista ja kalsiumionien solunsisäisen pitoisuuden kasvua. Tuloksena on insuliinin vapautuminen beetasoluista.

Pitkäaikaisessa hoidossa sulfonyyliureajohdannaisilla niiden alkuperäinen stimuloiva vaikutus insuliinin eritykseen häviää. Tämän uskotaan johtuvan beetasolujen reseptorien määrän vähenemisestä. Hoidon keskeytyksen jälkeen beta-solujen reaktio lääkkeiden ottamiseen tässä ryhmässä palautuu.

Joillakin sulfonyyliurea-lääkkeillä on myös haiman ulkopuolista vaikutusta. Ekstrapancreatic-vaikutuksilla ei ole paljon kliinistä merkitystä, mukaan lukien insuliinista riippuvien kudosten herkkyyden lisääntyminen endogeeniseen insuliiniin ja glukoosin muodostumisen väheneminen maksassa. Näiden vaikutusten kehittymisen mekanismi johtuu siitä, että nämä lääkkeet (erityisesti glimepiridi) lisäävät insuliinille herkkien reseptorien määrää kohdesoluissa, parantavat insuliini- reseptorin vuorovaikutusta, palauttavat reseptorisignaalin transduktion.

Lisäksi on näyttöä siitä, että sulfonyyliureajohdannaiset stimuloivat somatostatiinin vapautumista ja siten inhiboivat glukagonin erittymistä.

I sukupolvi: tolbutamidi, karbutamidi, tolatsamidi, asetoheksamidi, klooripropamidi.

II sukupolvi: glibenklamidi, glioksoksepid, glibornuril, glikvidon, gliclazide, glipizid.

III sukupolvi: glimepiridi.

Tällä hetkellä Venäjällä I-sukupolven sulfonyyliurea-valmisteita ei käytännössä käytetä.

Tärkein ero toisen sukupolven lääkkeiden ja ensimmäisen sukupolven sulfonyyliureajohdannaisten välillä on niiden suurempi aktiivisuus (50–100 kertaa), jonka ansiosta niitä voidaan käyttää pienempinä annoksina ja siten vähentää haittavaikutusten todennäköisyyttä. Ensimmäisen ja toisen sukupolven hypoglykeemisten sulfonyyliureajohdannaisten yksittäiset edustajat eroavat aktiivisuudesta ja siedettävyydestä. Näin ollen ensimmäisen sukupolven lääkkeiden päivittäinen annos - tolbutamidi ja klooripropamidi - 2 ja 0,75 g; ja II-sukupolven valmisteet - glibenklamidi - 0,02 g; glycvidone - 0,06–0,12 g. Toisen sukupolven valmistelut ovat yleensä paremmin siedettyjä.

Sulfonyyliurea-lääkkeillä on erilainen toiminnan vakavuus ja kesto, mikä määrittää lääkkeiden valinnan nimittämistä varten. Kaikkien sulfonyyliureajohdannaisten voimakkaimmalla hypoglykemialla on glibenklamidi. Sitä käytetään vertailuna äskettäin syntetisoitujen lääkkeiden hypoglykeemisen vaikutuksen arvioimiseksi. Glibenklamidin voimakas hypoglykeeminen vaikutus johtuu siitä, että sillä on suurin affiniteetti haiman beeta-solujen ATP-riippuvaisille kaliumkanaville. Tällä hetkellä glibenklamidia tuotetaan sekä perinteisen annosmuodon muodossa että mikronisoidun muodon muodossa - glibenklamidin erityisen murskatun muodon muodossa, joka tarjoaa optimaalisen farmakokineettisen ja farmakodynaamisen profiilin nopean ja täydellisen imeytymisen (noin 100%: n biologisen hyötyosuuden) vuoksi ja mahdollistaa sen käytön. pienempiä annoksia.

Gliklatsidi on toiseksi yleisimmin määrätty suun kautta otettu hypoglykeeminen aine glibenklamidin jälkeen. Sen lisäksi, että gliclazidella on hypoglykeeminen vaikutus, se parantaa hematologisia parametreja, veren reologisia ominaisuuksia, ja sillä on positiivinen vaikutus hemostaasiin ja mikropiiritysjärjestelmään; estää mikrovaskuliitin kehittymisen, mm. verkkokalvon vaurioituminen; estää verihiutaleiden aggregaatiota, lisää merkittävästi suhteellista hajoamisindeksiä, lisää hepariini- ja fibrinolyyttistä aktiivisuutta, lisää sietokykyä hepariinille ja osoittaa myös antioksidanttisia ominaisuuksia.

Glikvidon on lääke, jota voidaan määrätä potilaille, joilla on kohtalaisen vaikea munuaisten vajaatoiminta vain 5% metaboliiteista eliminoituu munuaisten kautta, loput (95%) kautta suolet.

Glipitsidi, jolla on voimakas vaikutus, on hypoglykeemisten reaktioiden kannalta minimaalinen, koska se ei kumuloidu eikä sillä ole aktiivisia metaboliitteja.

Suun kautta annettavat diabeteslääkkeet ovat pääasiallisia lääkkeitä tyypin 2 diabeteksen (ei-insuliiniriippuvainen) hoitoon, ja niitä määrätään yleensä yli 35-vuotiaille potilaille ilman ketoasidoosia, ravitsemuksellisia puutteita, komplikaatioita tai samanaikaisia ​​sairauksia, jotka edellyttävät välitöntä insuliinihoitoa.

Sulfonyyliurea-lääkkeitä ei suositella potilaille, joilla on oikea ruokavalio, kun päivittäinen insuliinintarve on yli 40 U. Niitä ei myöskään määrätä potilaille, joilla on vaikea diabetes mellitus (joilla on vaikea beetasolujen vajaatoiminta), joilla on ollut ketoosi tai diabeettinen kooma, ja hyperglykemia yli 13,9 mmol / l (250 mg%) tyhjään vatsaan ja korkea glukosuria ruokavaliohoidon taustalla.

Insuliinihoitoa saavilla sulfonyyliureapotilailla, jotka sairastavat insuliinihoitoa, voidaan siirtää hoitoon, jos hiilihydraattiaineenvaihdunnan häiriöt kompensoidaan alle 40 U / vrk: n insuliiniannoksilla. Kun insuliiniannokset ovat enintään 10 IU / vrk, voit heti vaihtaa sulfonyyliurea-hoitoon.

Sulfonyyliureajohdannaisten pitkäaikainen käyttö voi aiheuttaa resistenssin kehittymistä, joka voidaan ratkaista yhdistelmähoidolla insuliinivalmisteiden kanssa. Tyypin 1 diabeteksessa insuliinivalmisteiden yhdistelmä sulfonyyliureajohdannaisten kanssa mahdollistaa insuliinin päivittäisen tarpeen vähentämisen ja edistää taudin kulkua, mukaan lukien hidastamalla retinopatian etenemistä, joka liittyy jossain määrin sulfonyyliureajohdannaisten angioprotektiiviseen aktiivisuuteen (erityisesti II-sukupolven). On kuitenkin viitteitä niiden mahdollisesta aterogeenisestä vaikutuksesta.

Lisäksi sulfonyyliureajohdannaiset yhdistetään insuliinin kanssa (tätä yhdistelmää pidetään sopivana, jos potilaan tila ei paranna nimittämällä yli 100 IU insuliinia päivässä), joskus ne yhdistetään biguanidien ja akarboosin kanssa.

Sulfonamidi-hypoglykeemisiä lääkkeitä käytettäessä on otettava huomioon, että antibakteeriset sulfonamidit, epäsuorat antikoagulantit, butadion, salisylaatit, etionamidi, tetrasykliinit, levomyketiini, syklofosfamidi estävät niiden metaboliaa ja lisäävät tehokkuutta (hypoglykemia voi kehittyä). Kun yhdistetyissä sulfonyyliureajohdannaisissa on tiatsididiureettien (hydroklooritiatsidin ja muiden) ja BPC: n (nifedipiini, diltiatseemi jne.) Antagonismia suurina annoksina - tiatsidit häiritsevät sulfonyyliureajohdannaisten vaikutusta kaliumkanavien avaamisen vuoksi ja häiritsevät kalsiumionien virtausta sydämeen. rauhanen.

Sulfonyyliureajohdannaiset lisäävät alkoholin vaikutusta ja suvaitsemattomuutta, mikä johtuu todennäköisesti asetaldehydin viivästyneestä hapetuksesta. Antabus-kaltaiset reaktiot ovat mahdollisia.

Kaikkia sulfonamidi-hypoglykeemisiä lääkkeitä suositellaan otettavaksi 1 tunti ennen ateriaa, mikä vaikuttaa entistä voimakkaampaan syömisen jälkeisen (aterian jälkeen) glykemian vähenemiseen. Jos ilmenee vakavia dyspeptisten ilmiöiden ilmenemismuotoja, on suositeltavaa käyttää näitä lääkkeitä aterioiden jälkeen.

Sulfonyyliureajohdannaisten haittavaikutukset ovat hypoglykemian lisäksi dyspeptiset häiriöt (mukaan lukien pahoinvointi, oksentelu, ripuli), kolestaattinen keltaisuus, lisääntynyt kehon massa, palautuva leukopenia, trombosytopenia, agranulosytoosi, aplastinen ja hemolyyttinen anemia, allergia, allerginen, allerginen, allerginen ja allerginen. kutina, punoitus, ihotulehdus).

Sulfonyyliureoiden käyttöä raskauden aikana ei suositella, koska useimmat heistä kuuluvat FDA: n (Food and Drug Administration, USA) C-luokkaan, mutta niille määrätään insuliinihoitoa.

Iäkkäät potilaat eivät ole suositeltavia käyttää pitkävaikutteisia lääkkeitä (glibenklamidia) hypoglykemian lisääntyneen riskin vuoksi. Tässä iässä on parempi käyttää lyhyen kantaman johdannaisia ​​- gliclazide, glykvidon.

meglitinidit - Prandiaaliset säätimet (repaglinidi, nateglinidi).

Repaglinidi on bentsoehapon johdannainen. Huolimatta sulfonyyliureajohdannaisten kemiallisen rakenteen eroista, se myös estää ATP: stä riippuvia kaliumkanavia haiman saarekkeen laitteiden funktionaalisesti aktiivisten beetasolujen kalvoissa, aiheuttaa niiden depolarisaation ja kalsiumkanavien avaamisen, mikä indusoi insuliinien imeytymistä. Insulinotrooppinen vaste ravinnon saannille kehittyy 30 minuutin kuluessa levittämisestä ja siihen liittyy veren glukoosipitoisuuden lasku aterian aikana (insuliinipitoisuus ei kasva aterioiden välillä). Kuten sulfonyyliureajohdannaisilla, tärkein sivuvaikutus on hypoglykemia. Repaglinidia määrätään varoen potilaille, joilla on maksan ja / tai munuaisten vajaatoiminta.

Nateglinidi on D-fenyylialaniinin johdannainen. Toisin kuin muut oraaliset hypoglykeemiset aineet, nateglinidin vaikutus insuliinin eritykseen on nopeampaa, mutta vähemmän pysyvää. Nateglinidia käytetään pääasiassa vähentämään postprandiaalista hyperglykemiaa tyypin 2 diabeteksessa.

biguanidit, jotka alkoivat käyttää tyypin 2 diabeteksen hoitoon 1900-luvulla, eivät stimuloi haiman beetasolujen insuliinieritystä. Niiden vaikutus määräytyy pääasiassa glukoneogeneesin supistumisen myötä maksassa (mukaan lukien glykogenolyysi) ja perifeeristen kudosten glukoosin käytön lisääntymisestä. Ne myös estävät insuliinin inaktivoitumista ja parantavat sen sitoutumista insuliinireseptoreihin (tämä lisää glukoosin imeytymistä ja sen metaboliaa).

Biguanidit (toisin kuin sulfonyyliureajohdannaiset) eivät vähennä veren glukoositasoja terveillä ihmisillä ja tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla yön yli nopeasti, mutta rajoittavat merkittävästi sen kasvua aterian jälkeen aiheuttamatta hypoglykemiaa.

Hypoglykeemisiä biguanideja - metformiinia ja muita - käytetään myös tyypin 2 diabeteksen hoidossa, ja sokerin alentavan vaikutuksen lisäksi pitkäaikaisessa käytössä olevat biguanidit vaikuttavat positiivisesti rasva-aineenvaihduntaan. Tämän ryhmän valmisteet estävät lipogeneesiä (prosessi, jossa glukoosi ja muut aineet muutetaan rasvahappoiksi kehossa), aktivoivat lipolyysiä (prosessi, jossa rasvojen, erityisesti rasvojen sisältämien triglyseridien, hajottaminen rasvahappoihin entsyymi-lipaasin vaikutuksesta), vähentää ruokahalua, edistää ruokahalua laihtuminen. Joissakin tapauksissa niiden käyttöön liittyy veren seerumin triglyseridien, kolesterolin ja LDL-pitoisuuden (määritettynä tyhjään mahaan) väheneminen. Tyypin 2 diabetes mellituksen yhteydessä hiilihydraattiaineenvaihdunnan häiriöt yhdistyvät voimakkaisiin muutoksiin lipidiaineenvaihdunnassa. Niinpä 85–90% tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla on suurempi paino. Siksi, kun kyseessä on ylipaino ja tyypin 2 diabetes, on esitetty lipidiaineenvaihduntaa normalisoivat lääkkeet.

Biguanidi-reseptin indikaatio on tyypin 2 diabetes mellitus (erityisesti lihavuuteen liittyvissä tapauksissa), ruokavaliohoidon tehottomuus sekä sulfonyyliurea-lääkkeiden tehottomuus.

Insuliinin puuttuessa biguanidien vaikutus ei näy.

Biguanideja voidaan käyttää yhdessä insuliinin kanssa, kun sitä vastustetaan. Näiden lääkkeiden ja sulfonamidijohdannaisten yhdistelmä on osoitettu tapauksissa, joissa jälkimmäiset eivät anna aineenvaihduntahäiriöiden täydellistä korjausta. Biguanidit voivat aiheuttaa maitohappoasidoosin (maitohappoasidoosin) kehittymistä, mikä rajoittaa lääkkeiden käyttöä tässä ryhmässä.

Biguanideja voidaan käyttää yhdessä insuliinin kanssa, kun sitä vastustetaan. Näiden lääkkeiden ja sulfonamidijohdannaisten yhdistelmä on osoitettu tapauksissa, joissa jälkimmäiset eivät anna aineenvaihduntahäiriöiden täydellistä korjausta. Biguanidit voivat aiheuttaa maitohappoasidoosin (maitohappoasidoosin) kehittymistä, mikä rajoittaa tiettyjen lääkkeiden käyttöä tässä ryhmässä.

Biguanidit ovat vasta-aiheisia acidoosin ja sen taipumuksen yhteydessä (provosoivat ja lisäävät laktaatin kerääntymistä) olosuhteissa, joihin liittyy hypoksia (mukaan lukien sydämen ja hengityselinten vajaatoiminta, sydäninfarktin akuutti vaihe, aivoverenkierron akuutti vajaatoiminta, anemia) jne.

Biguanidien sivuvaikutukset ovat yleisempiä kuin sulfonyyliurean johdannaisilla (20% vs. 4%). Ensinnäkin nämä ovat ruoansulatuskanavan sivureaktioita: metallinen maku suussa, dyspeptiset ilmiöt jne. Toisin kuin sulfonyyliureajohdannaiset, hypoglykemia biguanideja käytettäessä (esimerkiksi metformiini) a) esiintyy hyvin harvoin.

Maitohappoasidoosia, jota joskus esiintyy metformiinia käytettäessä, pidetään vakavana komplikaationa, joten metformiinia ei tule määrätä munuaisten vajaatoiminnalle ja tiloille, jotka altistavat sen kehittymiselle - munuaisten vajaatoiminta ja / tai maksa, sydämen vajaatoiminta ja keuhkopatologia.

Biguanideja ei tule antaa samanaikaisesti simetidiinin kanssa, koska ne kilpailevat keskenään munuaisten tubulaarisen erityksen prosessissa, mikä voi johtaa biguanidien kumuloitumiseen, lisäksi cimetidiini vähentää biguanidien biotransformaatiota maksassa.

Glibenklamidin (toisen sukupolven sulfonyyliureajohdannaisen) ja metformiinin (biguanidin) yhdistelmä yhdistää optimaalisesti niiden ominaisuudet, jolloin voit saavuttaa halutun hypoglykeemisen vaikutuksen pienemmällä annoksella kullakin lääkkeellä ja vähentää sivuvaikutusten riskiä.

Vuodesta 1997 lähtien kliininen käytäntö sisältyy tiatsolidiinidionit (glitasonit), Sen kemiallinen rakenne perustuu tiatsolidiinirenkaaseen. Tämä uusi diabeteslääkkeiden ryhmä sisältää pioglitatsonin ja rosiglitatsonin. Tämän ryhmän lääkkeet lisäävät kohdekudosten (lihasten, rasvakudoksen, maksan) herkkyyttä insuliinille, alentavat lipidisynteesiä lihas- ja rasvasoluissa. Tiatsolidiinidionit ovat selektiivisiä PPARy-reseptoriagonisteja (peroksisomiproliferaattori-aktivoitu reseptori-gamma). Ihmisillä näitä reseptoreita löytyy kohdekudoksista, jotka ovat välttämättömiä insuliinitoiminnassa: rasvakudoksessa, luuston lihassa ja maksassa. PPARy-ydinreseptorit säätelevät glukoosin tuotannon, kuljetuksen ja käytön kontrollointiin osallistuvien insuliinivastuussa olevien geenien transkriptiota. Lisäksi PPARy-herkät geenit osallistuvat rasvahappojen metaboliaan.

Jotta tiatsolidiinidionit voisivat vaikuttaa, insuliinin läsnäolo on välttämätöntä. Nämä lääkkeet vähentävät perifeeristen kudosten ja maksan insuliiniresistenssiä, lisäävät insuliiniriippuvaisen glukoosin kulutusta ja vähentävät glukoosin vapautumista maksasta; vähentää keskimääräisiä triglyseriditasoja, lisätä HDL: n ja kolesterolin pitoisuutta; estämään hyperglykemiaa tyhjään vatsaan ja aterian jälkeen sekä hemoglobiiniglykosylaatiota.

Alfa-glukosidaasi-inhibiittorit (akarboosi, miglitoli) inhiboi poly- ja oligosakkaridien hajoamista, vähentää glukoosin muodostumista ja imeytymistä suolistossa ja siten estää postprandiaalisen hyperglykemian kehittymisen. Elintarvikkeiden kanssa otetut muuttumattomat hiilihydraatit tulevat pieni- ja paksusuolen alempiin osiin, kun taas monosakkaridien imeytyminen pidentyy 3-4 tuntiin, toisin kuin sulfonamidi-hypoglykemiset aineet, ne eivät lisää insuliinin vapautumista, eivätkä siksi aiheuta hypoglykemiaa.

Merkittävä rooli akarboosin positiivisessa vaikutuksessa glukoosin aineenvaihduntaan kuuluu glukagonin kaltaiselle peptidille-1 (GLP-1), joka syntetisoidaan suolistossa (toisin kuin haimasolujen syntetisoitu glukagoni) ja vapautuu verenkiertoon ruokavalion johdosta.

Pitkäaikaisen akarboosihoidon on osoitettu liittyvän merkittävään ateroskleroottisen luonteen komplikaatioiden kehittymisen riskin vähenemiseen. Alfa-glukosidaasi-inhibiittoreita käytetään monoterapiana tai yhdistelmänä muiden oraalisten hypoglykeemisten aineiden kanssa. Aloitusannos on 25–50 mg välittömästi ennen ateriaa tai aterian aikana, ja sitä voidaan sen jälkeen asteittain nostaa (maksimiannos 600 mg).

Indikaatiot alfa-glukosidaasi-inhibiittoreiden nimittämiseksi ovat tyypin 2 diabetes, jonka ruokavaliohoito on tehoton (jonka on oltava vähintään 6 kuukautta), sekä tyypin 1 diabetes mellitus (osana yhdistelmähoitoa).

Tämän ryhmän valmistelut voivat aiheuttaa dyspeptisiä ilmiöitä, jotka johtuvat heikentyneestä ruoansulatuksesta ja hiilihydraattien imeytymisestä, jotka metaboloituvat paksusuolessa muodostamaan rasvahappoja, hiilidioksidia ja vetyä. Siksi alfa-glukosidaasin inhibiittoreiden nimittäminen edellyttää tiukkaa sitoutumista ruokavalioon, jossa on rajallinen määrä kompleksisia hiilihydraatteja, mukaan lukien sakkaroosia.

Akarboosia voidaan yhdistää muiden diabeteslääkkeiden kanssa. Neomysiini ja Kolestiramiini lisäävät akarboosin vaikutusta ja lisäävät samalla ruoansulatuskanavan sivuvaikutusten esiintymistiheyttä ja vakavuutta. Kun yhdistetään antasidit, adsorbentit ja entsyymit, jotka parantavat ruoansulatusprosessia, akarboosin tehokkuus vähenee.

Siten hypoglykeemisten aineiden ryhmä sisältää useita tehokkaita lääkkeitä. Niillä on erilainen vaikutusmekanismi, jotka eroavat farmakokineettisistä ja farmakodynaamisista parametreista. Näiden ominaisuuksien tuntemus antaa lääkärille mahdollisuuden valita yksilöllisin ja oikea hoitomuoto.

Ametov A.S. Insuliinin erityksen säätäminen tyypin 2 ja diabetes mellituksen yhteydessä: inkretiinien rooli // BC. - T. 14.-№ 26.- P.18867-1871.

Aronov D.M. Akarboosin alfa-glukosidaasi-inhibiittorin kaksinkertainen käytännöllinen vaikutus // Farmateka.- 2004.- № 5, s. 39-43.

Basic ja Clinical Pharmacology / toim. B.G. Katstsunga- 1998.- T.2.- s. 194-201.

Demidova T.Yu, Erokhina E.N., Ametov A.S. Avandian rooli ja paikka tyypin 2 diabeteksen ehkäisemisessä // BC - 2006.- T.14.- № 26.- P.17878-1883.

Janashia P.Kh., Mirina E.Yu. Tyypin 2 diabeteksen hoito // BC - 2005.- T.13.- № 26.- P.1761-1766.

Janashia P.Kh., Mirina E.Yu. Tabletit tyypin 2 diabeteksen hoitoon // BC - 2006.- T.14.- № 26.- P.1950-1953.

Kliininen farmakologia Goodman ja Gilman / Alle yhteensä. Painos AG Gilman, toim. J. Hardman ja L. Limberd. Trans. englanniksi.- M: Praktika, 2006.- s. 1305-1310.

Mashkovsky MD Lääkkeet: 2 t.- 14. painos - M: Novaya Volna, 2000.- t. 2.- P. 17-25.

Mashkovsky MD XX-luvun huumeet.- 1998.- s. 72, 73.

Mikhailov I.B. Lääkärin käsikirja kliinisestä farmakologiasta: opas lääkärille - SPb.: Foliant, 2001.- s. 570-575.

Mkrtumyan A.M., Biryukova E.V. Metformiini on ainoa biguanidi, jolla on laaja valikoima IDF: n suosittelemia toimintoja ensimmäisen rivin rivillä // BC - 2006. - T.14.- № 27.- P.1991-1996.

Endokriinisen järjestelmän sairauksien ja aineenvaihdunnan rationaalinen farmakoterapia: Kädet. harjoittajille / I.I. Dedov, G.A. Melnichenko, E.N. Andreeva, S.D. Arapova ja muut; yhteensä Painos II Dedova, G.A. Melnichenko.- M: Litterra, 2006.- s. 40-59.- (Rationaalinen farmakoterapia: Ser. Opas ammattilaisille; V. 12).

Venäjän lääkkeiden rekisteri Tutka Potilas / toim. GL Vyshkovskogo.- M.: 2005. - Voi. 5.- s. 72-76.

Farmakologia ja muotoilu: Oppikirja lääketieteen ja lääkealan kouluille ja korkeakouluille / Toim. VM Vinogradov., 4. painos, Corr..- SPb: SpecLit., 2006.- s. 693-697.

Liittovaltion ohjeet huumausaineiden käytöstä (muotoilujärjestelmä) / Ed. AG Chuchalina, Yu.B. Belousova, V.V. Yasnetsova.- Voi. VII.- M: ECHO, 2006.- s. 360-365.

Kharkevich D.A. Farmakologia: oppikirja. ed., pererab. ja lisää..- M: Geotar-Med, 2002.- s. 433-443.