Insuliinitoimintamekanismi

• Diagnostiikka

(glukoosin kuljettaja, glukoosin helpottama diffuusiojärjestelmä)

Kudosten glukoosin otto kasvaa

Insuliinin fysiologiset vaikutukset.

Hypoglykeeminen toiminta: lisää glukoosinsiirtoa solukalvojen läpi, aktivoi glukoosifosforylaatiota, lisää glykogeenisynteesiä, estää glykogenolyysin ja glukooneeneesin.

Vaikutus rasvan aineenvaihduntaan:aktivoi triglyseridien muodostumisen ja kerrostumisen, estää rasvahappojen muuntumisen ketohappoiksi, vähentää lipolyysiä ja inhiboi solunsisäistä lipaasia.

Vaikutus proteiinin metaboliaan:lisää aminohappojen proteiinisynteesiä, estää aminohappojen muuntumista ketohappoiksi.

Diabeteksen hoitoon.

Lapsilla kehittyy tyypin 1 diabetes mellitus, joka johtuu RV-β-solujen tuhoamisesta ja absoluuttisesta insuliinin puutteesta (autoimmuunista, idiopaattisesta).

Insuliinin annostelu:riippuen veren glukoosipitoisuudesta, glykosuriasta, asetonuriasta. 1 PIECE insuliinia käyttää 2,5-5 grammaa sokeria. Tarkemmin: 1 U insuliinia alentaa glykemiaa 2,2 mmol / l (normaalisti paasto glukoosi = 3,3-5,5 mmol / l) tai 0,3-0,8 U / kg ruumiinpainoa päivässä.

Ota ensin maksimiluku ja valitse sitten annos erikseen. Insuliiniannoksen valinnan aikana glukoosipitoisuus veressä mitataan 7-9 kertaa päivässä. Lasten herkkyys insuliinille on paljon suurempi kuin aikuisten.

Insuliinihoito.

- perinteinen: lyhytvaikutteista insuliinia injektoidaan ihon alle tai lihakseen 4-5 kertaa päivässä 30 minuuttia ennen ateriaa.

- pohja-bolus (tehostettu): lyhytvaikutteinen insuliini 30 minuuttia ennen ateriaa + keskipitkän ja pitkävaikutteisten insuliinien injektiot, ne tarjoavat perusinsuliinitasoja, mutta eivät poista postprandiaalista hyperglykemiaa, joka eliminoituu lyhytvaikutteisten insuliinien (parhaimmillaan humalog) kautta.

Myös insuliinia käytetään.

- lisätä ruokahalua ruumiinpainon puutteella,

- osana polarisoivaa hoitoa,

- jos kyseessä on tyypin 2 diabetes,

- skitsofrenialla (comatose-hoito).

hypoglykemia(vaikeampi kuin hyperglykemia):

Takykardia, hikoilu, vapina, pahoinvointi, nälkä, heikentynyt keskushermoston toiminta (sekavuus, outo käyttäytyminen), enkefalopatia, kouristukset, kooma.

Apua: helposti sulavaa aamiaista, makeutta. Koomalla 40% glukoosiliuoksessa.

lipodystrofiainsuliinihoidon paikoissa - ihonalaisen rasvan häviäminen tai laskeutuminen. Se kehittyy huonosti puhdistetun insuliinin käyttöönoton seurauksena, jos lääkkeen antamismenetelmää rikotaan (kylmä, pinnallinen antaminen (täytyy olla syvästi ihon alle)) samaan paikkaan. Insuliini imeytyy nopeimmin ja täydellisesti etupuolen vatsan seinämän ihonalaisesta kudoksesta, hitaammin olkapäästä, reiteen etupuolelta ja hyvin hitaasti alareunasta ja pakarasta. Enintään 16 U insuliinia annetaan yhdessä paikassa, 1 kerta 60 päivän kuluessa.

Allergiset reaktiot (kutina, ihottuma, anafylaktinen sokki). Tämä johtuu insuliinin huonosta puhdistuksesta säilöntäaineilla, eläininsuliinilla. Potilas on siirrettävä vähemmän immunogeeniseen lääkkeeseen (ihmisen insuliiniin) antihistamiinien, HA: n määräämiseksi.

Aivojen, keuhkojen, sisäelinten turvotus.

Painonnousu (liikalihavuus).

Β-solujen atrofia, insuliiniresistenssi(kehittyy, kun insuliinia on enemmän kuin 2 U / painokilo, ja käyttöönotto on yli 60 IU päivässä).

Elektrolyyttimuutokset, aineenvaihduntahäiriöt, tajunnan menetys, refleksien masennus, anuria, hemodynaamiset häiriöt.

Ero on vaikeaa: 40% glukoosiliuoksessa.

Lyhytvaikutteisessa insuliinissa (10-20 U) + tarvittaessa glukoosi.

Lisäksi subkutaanisesti tai lihaksensisäisesti 5-10 U insuliinia glukoosipitoisuuksien seurannassa.

Infuusiohoito - natriumkloridin, kaliumkloridin isotoniset liuokset.

Kun veren pH on alle 7,0 w / natriumbikarbonaattiliuosta.

Karboksylaasi ketonikappaleiden määrän vähentämiseksi.

Ei-insuliinista riippuva diabetes mellitus tyyppi 2

On määrätty suun kautta annettavia hypoglykeemisiä aineita, joita ei käytetä pediatriassa.

Oraaliset hypoglykemiset aineet

Insuliinitoimintamekanismi

Insuliini on hormoni, jolla on peptidin luonne ja joka muodostuu haimasoluista. Se vaikuttaa kehossa esiintyviin aineenvaihduntaan ja kattaa lähes kaikki kudokset. Yksi sen keskeisistä toiminnoista on vähentää glukoosipitoisuutta veressä, joten tämän hormonin puute usein aiheuttaa tällaisen patologian kehittymisen diabetekseksi. Absoluuttisen insuliinipulan myötä potilaalle kehittyy tyypin 1 tauti ja suhteellisen hormonivajeella esiintyy tyypin 2 diabetes.

Insuliini: hormonin koostumus

Haimassa tuotettu hormoni on insuliinin esiaste. Useiden peräkkäisten kemiallisten reaktioiden aikana se muunnetaan hormonin aktiiviseksi muotoksi, joka pystyy suorittamaan aiotut toiminnot kehossa.
Kussakin insuliinimolekyylissä on koostumuksessaan 2 polypeptidiketjuja, jotka on kytketty disulfidisilloilla (C-peptidi):

1. A-ketju. Se sisältää 21 aminohappotähdettä.
2. B-ketjun. Se koostuu 30 aminohappotähteestä.

Insuliinilla on suuri vaikutusaste, joten se syntetisoidaan tunnin kuluessa siitä, kun se on tuotettu. Hormonin tuotannon ärsyke on ruoan saanti, jossa on paljon hiilihydraatteja, mikä johtaa veren glukoosiarvojen hyppyyn.

Jokaisen lajin insuliinilla on rakenteellisia eroja, joten sen rooli hiilihydraattiaineenvaihdunnan säätelyssä on myös erilainen. Ihmisen hormoniin eniten on sian insuliini, joka eroaa siitä vain 1 aminohappotähdellä. Naudan insuliini eroaa ihmishormonista kolmessa tällaisessa jäämässä.

Miten verensokeria säännellään?

Optimaalinen sokeripitoisuus säilyy kehon kaikkien järjestelmien toimintojen ansiosta. Tärkein rooli tässä prosessissa kuuluu kuitenkin hormonien toimintaan.

Glukoosipitoisuuteen vaikuttavat kaksi hormoniryhmää:

1. Insuliini (luonnollinen hyperglykeminen hormoni) - vähentää sen tasoa.
2. Hyperglykeemisen ryhmän (esimerkiksi kasvuhormonin, glukagonin, adrenaliinin) hormonit - lisäävät sen tasoa.

Silloin kun glukoosiarvo muuttuu fysiologisen tason alapuolelle, insuliinin tuotanto hidastuu. Jos verensokeri laskee kriittisesti, hyperglykeemisten hormonien vapautuminen alkaa, mikä ohjaa glukoosia soluvarastoista. Insuliinin erittymisen estämiseksi veressä stressihormonit ja adrenaliini aktivoituvat.

Seuraavat tekijät voivat vaikuttaa insuliinin tuotantoon, toimintaan tai solukalvon herkkyyteen tähän hormoniin:

• Insuliinin kypsymisen ja sen reseptorin hajoaminen;
• Modifioitujen molekyylien syntyminen sekä niiden biologisten toimintojen rikkominen;
• Vasta-aineiden läsnäolo kehossa hormonin toimintaan, joka johtaa hormonin ja sen reseptorin välisen viestinnän menettämiseen;
• Hormonireseptorien hajoaminen;
• Hormonin endosytoosiprosessin häiriö reseptorin kanssa.

Kaikki solun signaalin esteet insuliinista voivat täysin tai osittain häiritä sen vaikutusta koko aineenvaihduntaprosessiin. On tärkeää ymmärtää, että tässä kehon tilassa hormonin korkea pitoisuus ei voi korjata tilannetta.

Insuliinin ja sen roolin vaikutus

Insuliini hoitaa kehossa tärkeitä tehtäviä ja sillä on monipuolinen vaikutus aineenvaihduntaan.

Hormonin vaikutus on vaikutuksesta riippuen yleensä jaettu kolmeen pääryhmään:

• anaboliset;
• metabolinen;
• Antikatabolinen.

Metaboliset vaikutukset ilmenevät seuraavasti:

1. Kehoon tulevien solujen imeytyminen paranee. Glukoosi on yksi tärkeimmistä komponenteista, joten sen imeytyminen mahdollistaa verensokeritason säätämisen.
2. Tällaisen polysakkaridin synteesin määrä glykogeeninä kasvaa.
3. Glyogeneesin voimakkuus pienenee (glukoosin muodostuminen maksassa eri aineissa).

Hormonin anabolinen vaikutus on suunniteltu parantamaan proteiinikomponenttien biosynteesiä ja DNA: n (deoksiribonukleiinihapon) replikoitumista. Tämän ominaisuuden vaikutuksesta insuliini auttaa muuttamaan glukoosia orgaanisiksi yhdisteiksi, kuten triglyseridiksi. Näin voit luoda tarvittavat olosuhteet rasvan kerääntymiselle hormonin puuttuessa.

Anti-katabolinen vaikutus kattaa 2 aluetta:

• Vähentää proteiinien hydrolyysia (hajoaminen);
• Vähentää rasvahappojen tunkeutumista verisoluihin;
• Veren insuliinin vaikutuksesta normaali sokeritaso säilyy.

Insuliinialtistuksen vaikutus ilmenee erityisellä reseptorilla ja tapahtuu toisen ajanjakson jälkeen:

• Lyhyen ajan (minuutin tai jopa sekunnin), kun kuljetustoiminnot, entsyymin inhibitio, ribonukleiinihapon synteesi, suoritetaan proteiinifosforylaatio;
• Pitkän ajan kuluttua (jopa useita tunteja) DNA-synteesin, proteiinin ja solujen kasvuprosessin tapauksessa.

Miten hormoni toimii?

Insuliini on mukana lähes kaikissa aineenvaihduntaprosesseissa, mutta sen pääasiallinen vaikutus koskee hiilihydraattien metaboliaa. Näiden aineiden vaikutus hormoniin johtuu suurelta osin glukoosin ylimääräisen vapautumisen nopeudesta solukalvojen läpi. Tämän seurauksena insuliinireseptorit aktivoituvat ja solunsisäinen mekanismi aktivoituu, joka voi suoraan vaikuttaa glukoosin ottoon soluilla. Insuliinin vaikutusmekanismi perustuu näiden aineiden tuottavien membraaniproteiinien määrän säätelyyn.

Glukoosin kuljettaminen kudoksiin on täysin riippuvainen insuliinista. Nämä kudokset ovat ensiarvoisen tärkeitä ihmiskeholle ja ovat vastuussa sellaisista tärkeistä toiminnoista kuin hengitys, liikkuminen, verenkierto ja tulevasta ruoasta eristetyn energian varauksen muodostuminen.

Solumembraanissa olevien hormonireseptorien koostumus on seuraava:

1. Alfa-alayksiköt (2 kpl). Ne sijaitsevat häkin ulkopuolella.
2. Beta-alayksiköt (2 kpl). Ne ylittävät solukalvon ja siirtyvät sitten sytoplasmaan.

Nämä komponentit muodostuvat kahdesta polypeptidiketjusta, jotka on kytketty toisiinsa disulfidisidoksilla ja joilla on tunnusomaista tyrosiinikinaasiaktiivisuus.

Kun reseptori on yhteydessä insuliiniin, tapahtuu sellaisia ​​tapahtumia:

1. Reseptorin konformaatio voi muuttua, mikä aluksi vaikuttaa vain a-alayksikköön. Tämän vuorovaikutuksen seurauksena toisessa alayksikössä (beeta) esiintyy tyrosiinikinaasiaktiivisuutta, reaktioketju käynnistyy entsyymien toiminnan tehostamiseksi.
2. Niiden välisessä yhteydessä olevat reseptorit muodostavat mikroaggregaatteja tai täpliä.
3. Reseptorin sisäistyminen tapahtuu, mikä johtaa vastaavaan signaaliin.

Jos insuliinia on plasmassa suurina määrinä, reseptorien määrä vähenee ja solujen herkkyys hormonille vähenee. Reseptorien määrän säätelyn väheneminen johtuu niiden häviämisestä insuliinien tunkeutumisen aikana solukalvoon. Tämän rikkomisen seurauksena esiintyy lihavuutta tai kehittyy sairaus, kuten diabetes mellitus (useimmiten tyyppi 2).

Hormonin tyypit ja kesto

Haiman tuottaman luonnollisen insuliinin lisäksi joidenkin ihmisten on käytettävä hormonia lääkkeen muodossa. Aine pääsee soluihin suorittamalla sopivat ihonalaiset injektiot.

Tällaisen insuliinin kesto on jaettu kolmeen ryhmään:

1. Alkujakso, jolloin insuliini tulee potilaan vereen. Tällä hetkellä hormonilla on hypoglykeeminen vaikutus.
2. Peak. Tänä aikana saavutetaan glukoosipitoisuuden maksimipiste.
3. Kesto. Tämä kuilu kestää kauemmin kuin aikaisemmat jaksot. Tänä aikana verensokeripitoisuus laskee.

Insuliinin vaikutuksen kestosta riippuen lääketieteessä käytetty hormoni voi olla seuraavaa tyyppiä:

1. Pohjapinta. Se on voimassa koko päivän, joten yksi injektio riittää päivässä. Perushormonilla ei ole huipputoimintoa, se ei alenna sokeria jonkin aikaa, vaan sallii glukoosin taustan arvon ylläpitämisen koko päivän ajan.
2. Bolus. Hormoni on nopeampi keino vaikuttaa veren glukoosiarvoon. Vereen pääsy tuottaa välittömästi halutun vaikutuksen. Bolushormonin toiminnan huippu vastaa vain aterioita. Sitä käytetään tyypin 1 diabetesta sairastavilla potilailla korjaamaan sokeripitoisuudet sopivalla annoksella injektiota.

Insuliiniannosta ei tule laskea diabetesta sairastavilla potilailla. Jos hormoniyksiköiden määrä ylittää huomattavasti normin, se voi jopa olla kohtalokas. Säästä elämää on mahdollista vain potilaan tapauksessa selkeässä mielessä. Tätä varten sinun on tehtävä glukoosin injektio jo ennen diabeettisen kooman alkamista.

Hormoni-injektiot: yleiset virheet

Endokrinologit kuulevat usein potilaiden valituksia insuliinin injektioiden tehottomuudesta käytännön aikana. Verensokeri ei ehkä vähene, jos tekniikka häiriintyy hormonin antamisen aikana.

Seuraavat tekijät voivat aiheuttaa sen:

1. Vanhentuneen insuliinin käyttö, kun vanhentumisaika on jo päättynyt.
2. Lääkkeen kuljetus- ja varastointiolosuhteiden perussääntöjen rikkominen.
3. Erilaisten hormonien sekoittaminen 1 pullossa.
4. Ilmaan ruiskuun valmistettuun ruiskuun.
5. Alkoholin käyttö injektiokohtaan, joka johtaa insuliinin tuhoutumiseen.
6. Käytä ruiskua tai neulaa pistoksen aikana.
7. Neulan nopea poistaminen välittömästi hormonin käyttöönoton jälkeen, mikä saattaa johtaa lääkkeen osan menettämiseen. Tämän seurauksena insuliinia nautittiin riittämättömissä määrissä. Tällainen virhe voi aiheuttaa hyperglykemiaa (sokerin voimakas nousu). Muussa tapauksessa, kun insuliinia vastaanotetaan enemmän kuin mitä tarvitaan glukoosin neutraloimiseksi, esiintyy hypoglykemiaa (sokeripisara). Molemmat olosuhteet ovat vaarallisia diabeetikoille.

Insuliinivalmisteet. Insuliinin vaikutusmekanismi. Vaikutus aineenvaihduntaan. Insuliinin annostelun periaatteet diabeteksen hoidossa. Insuliinivalmisteiden vertailuominaisuudet.

Insuliini (insuliini). Ihmisen insuliini on pieni proteiini, jonka Mr = 5,808 kyllä, koostuu 51 aminohaposta. Insuliinia tuotetaan haiman b-soluissa preproinsuliinina, joka sisältää 110 aminohappoa. Endoplasmisesta retikulumista poistumisen jälkeen 24-aminohappoinen N-terminaalinen signaalipeptidi pilkotaan molekyylistä ja muodostuu proinsuliini. Golgin kompleksissa proteolyysi poistetaan 4 emäksistä aminohappoa ja 31 aminohapon C-peptidi proinsuliinimolekyylin keskeltä. Tämän tuloksena muodostuu 2 insuliiniketjua - 21 aminohapon A-ketju (sisältää disulfidisidoksen) ja B-ketju, jossa on 30 aminohappoa. A- ja B-ketjut kytketään keskenään 2 disulfidisidoksella. Seuraavaksi b-solun erittävissä rakeissa insuliini kerrostuu kiteiden muodossa, jotka koostuvat 2 sinkkiatomista ja 6 insuliinimolekyylistä. Yleensä ihmisen haima sisältää enintään 8 mg insuliinia, joka vastaa noin 200 erää insuliinia.

Insuliinin vaikutusmekanismi. Insuliini vaikuttaa transmembraanisiin insuliinireseptoreihin, jotka sijaitsevat kohdekudosten (luurankolihaksen, maksan, rasvakudoksen) pinnalla ja aktivoivat nämä reseptorit.

Insuliinireseptori sisältää 2 alayksikköä: a-alayksikön, joka sijaitsee kalvon ulkopuolella ja b-alayksikön, joka lävistää kalvon läpi. Kun insuliini sitoutuu reseptoreihin, ne aktivoituvat ja reseptorimolekyylit yhdistyvät pareittain ja hankkivat tyrosiinikinaasiaktiivisuuden (ts. Kyvyn fosforyloida tyrosiinitähteitä useiden proteiinien molekyyleissä). Aktivoitu reseptori läpäisee autofosforylaation ja sen seurauksena sen tyrosiinikinaasiaktiivisuus lisääntyy kymmenen kertaa. Edelleen reseptorin signaali lähetetään kahdella tavalla:

· Välitön vaste (kehittyy muutamassa minuutissa). Se liittyy tyrosiinitähteiden fosforylaatioon proteiinissa IRS-2, joka aktivoi fosfatidyylinositol-3-kinaasia (PI-3-kinaasi). Tämän kinaasimolekyylin vaikutuksesta fosfatidyylinositoli-bisfosfaatti (PIP₂) fosforyloitiin fosfatidyyli-inositolitrifosfaatiksi (PIP₃). PIP₃ aktivoi sarjan proteiinikinaaseja, jotka vaikuttavat:

Þ transmembraaninen kuljettajan ravinteiden aktiivisuus;

Þ hiilihydraatti- ja rasva-aineenvaihdunnan solunsisäisten entsyymien aktiivisuus;

Þ transkriptio useiden geenien solun tumassa.

· Hidas vaste (kehittyy muutaman tunnin kuluttua). Se johtuu tyrosiinitähteiden fosforylaatiosta IRS-1-molekyylissä, joka stimuloi mitogeeniaktivoituja proteiinikinaaseja (MAPK) ja aloittaa solujen kasvun ja DNA-synteesin.

Insuliinin fysiologiset vaikutukset. Insuliinin pääasiallinen vaikutus on sen vaikutus glukoosin kulkeutumiseen soluihin. Solukalvon kautta glukoosi tunkeutuu kevyen kuljetuksen kautta erityisten kantajien - glukoosikuljettimien GLUT - ansiosta. Näitä kuljettajia on 5 tyyppiä, jotka voidaan yhdistää kolmeen perheeseen:

· GLUT-1,3,5 - glukoosinsiirtimet insuliinista riippumattomiin kudoksiin. Insuliinia ei tarvita näiden kuljettajien toiminnan kannalta. Niillä on erittäin suuri affiniteetti glukoosia kohtaan (K_m"1-2 mM" ja tarjoavat glukoosikuljetuksen punasoluihin, aivojen neuroneihin, suoliston epiteeliin ja munuaisiin, istukan.

· GLUT-2 - glukoosisiirtäjä insuliinia sääteleviin kudoksiin. Se ei myöskään vaadi insuliinia työhönsä, ja se aktivoituu vain suurilla glukoosipitoisuuksilla, koska sillä on erittäin alhainen affiniteetti siihen (K_m"15-20 mM". Se tarjoaa glukoosin kuljetuksen haiman soluihin ja maksaan (eli niille kudoksille, joissa insuliini syntetisoidaan ja hajoaa). Se osallistuu insuliinin erityksen säätelyyn glukoosipitoisuuksien lisääntymisen myötä.

· GLUT-4 - glukoosinsiirtäjä insuliinista riippuvaisiin kudoksiin. Tällä transporterilla on välitön affiniteetti glukoosia kohtaan (K_m"5 mM", mutta insuliinin läsnä ollessa sen affiniteetti glukoosiin kasvaa dramaattisesti ja se mahdollistaa glukoosin talteenoton lihassoluilla, adiposyyteillä ja maksalla.

Insuliinin vaikutuksesta GLUT-4-molekyylien liikkuminen solun sytoplasmasta sen membraaniin (kantajamolekyylien lukumäärä kalvossa kasvaa), kantajan affiniteetti glukoosiin kasvaa, ja se menee solun sisään. Tämän seurauksena veren glukoosipitoisuus laskee ja kasvaa solussa.

Taulukossa 3 esitetään insuliinin vaikutus metaboliaan insuliiniriippuvissa kudoksissa (maksa, luuston lihas, rasvakudos).

Taulukko 3. Insuliinin vaikutus aineenvaihduntaan kohde-elimissä.

Yleensä insuliinille on ominaista anabolinen vaikutus proteiinien, rasvojen ja hiilihydraattien metaboliaan (ts. Synteettisten reaktioiden lisääntymiseen) ja anti-katabolisiin vaikutuksiin (glykogeenin ja lipidien hajoamisen estoon).

Insuliinin terapeuttiset vaikutukset diabetes mellitus liittyy siihen, että insuliini normalisoi glukoosin kuljetuksen soluun ja poistaa kaikki diabeteksen ilmenemismuodot (taulukko 4).

Taulukko 4. Insuliinin terapeuttiset vaikutukset.

Insuliinivalmisteiden ominaisuudet. Käytä lääketieteellisessä käytännössä 3-tyyppistä insuliinia - naudanlihaa, sianlihaa, ihmistä. Naudan insuliini eroaa ihmisinsuliinista vain 3 aminohapossa, kun taas sian insuliini eroaa vain yhdestä aminohaposta. Siksi sian insuliini on homologisempi ihmisinsuliinin kanssa ja vähemmän antigeeninen kuin naudan insuliinilla. Tällä hetkellä kaikissa kehittyneissä maissa ei ole suositeltavaa käyttää naudan insuliinia diabeteksen hoitoon.

Ksenogeeniset insuliinit (nautaeläimet, sika) saadaan uuttamalla happo-alkoholimenetelmällä käytännössä samaa periaatetta, jota Banting ja Best Torontossa ehdottivat yli 80 vuotta sitten. Uuttoprosessi paranee kuitenkin ja insuliinin saanto on 0,1 g / 1000,0 g haiman kudosta. Saatu uute sisältää 89-90% insuliinia, loput ovat epäpuhtauksia - proinsuliini, glukagoni, somatostatiini, haiman polypeptidi, VIP. Nämä epäpuhtaudet tekevät insuliinista immunogeenisen (aiheuttavat sen vasta-aineiden muodostumisen), vähentävät sen tehokkuutta. Suurin vaikutus immunogeenisyyteen on tehty proinsuliinilla sen molekyyli sisältää C-peptidiä, joka on lajikohtainen kussakin eläimessä.

Kaupalliset insuliinivalmisteet puhdistetaan edelleen. Puhdistusasteen mukaan on 3 insuliinityyppiä:

· Kiteytetyt insuliinit - puhdistetaan toistuvasti uudelleenkiteyttämällä ja liuottamalla.

· Mono-piikin insuliinit saadaan puhdistamalla kiteytetyt insuliinit geelikromatografialla. Samalla insuliini vapautuu kolmen huipun muodossa: A - sisältää endokriiniset ja eksokriiniset peptidit; B - sisältää proinsuliinia; C - sisältää insuliinia.

· Monokomponenttiset insuliinit - monikromatografiset insuliinit, joissa käytetään usein ioninvaihtokromatografiaa ja molekyyliseulamenetelmää.

Periaatteessa ihmisen insuliinia voidaan valmistaa neljällä tavalla:

· Täydellinen kemiallinen synteesi;

· Ihmisen haiman uuttaminen;

Ensimmäisiä 2 edellä mainituista menetelmistä ei tällä hetkellä käytetä, koska toisessa menetelmässä insuliinin massatuotantoon ei synny täysin taloudellista synteesiä ja raaka-aineita (ihmisen haima).

Puolisynteettinen insuliini saadaan sian avulla B-ketjun asemassa 30 olevan aminohapon alaniinin entsymaattisella korvaamisella treoniiniksi. Tämän jälkeen tuloksena oleva insuliini puhdistetaan kromatografisesti. Tämän menetelmän haittana on insuliinin tuotannon riippuvuus raaka-aineiden lähteestä - sian insuliini.

Insuliinivalmisteiden aktiivisuus ilmaista biologisia menetelmiä ED: ssa. 1 IU: lle ota insuliinin määrä, joka vähentää veressä olevan glukoosin pitoisuutta kaniinissa tyhjässä vatsassa 45 mg / dl tai aiheuttaa hiirillä hypoglykeemisiä kouristuksia. 1 U insuliinia käyttää noin 5,0 g verensokeria. 1 mg kansainvälistä standardinsuliinia sisältää 24 U. Ensimmäiset valmisteet sisälsivät 1 U ml: ssa, nykyaikaisia ​​kaupallisia insuliinivalmisteita on saatavana kahdessa konsentraatiossa:

· U-40 - sisältää 40 U / ml. Tätä konsentraatiota käytetään insuliinin syöttämiseen tavanomaisella ruiskulla sekä lapsilla.

· U-100 - sisältää 100 U / ml. Tätä pitoisuutta käytetään annettaessa insuliinia ruiskun kynällä.

Insuliinivalmisteiden nimikkeistö. Toiminnan kestosta riippuen insuliinivalmisteet on jaettu useisiin ryhmiin:

1. Lyhytvaikutteiset insuliinit (yksinkertaiset insuliinit);

2. Laajennettu insuliini (keskipitkän aikavälin insuliinit);

3. pitkävaikutteiset insuliinit;

4. Sekoitetut insuliinit (valmiita lyhyen ja pitkittyneen insuliinin seoksia).

Lyhytvaikutteiset insuliinit. Ne ovat puhdasta insuliinia tai insuliinia sisältävä liuos, jossa on pieni määrä ionisoitua sinkkiä. Subkutaanisen annon jälkeen nämä insuliinit alkavat toimia 0,5-1,0 tunnin kuluttua, niiden maksimivaikutus on 2-3 tuntia ja hypoglykemisen vaikutuksen kesto on 6-8 tuntia. Tämän ryhmän lääkkeet ovat todellisia ratkaisuja, ne voidaan antaa ihon alle, lihaksensisäisesti ja laskimoon. Yleensä sanat "nopea" tai "säännöllinen" näkyvät tämän ryhmän huumeiden nimissä.

Laajennettu toimintainsuliinit. Insuliinin vaikutuksen pidentäminen saavutetaan hidastamalla sen imeytymistä. Käytetään seuraavia insuliinivalmisteita:

· Amorfisen sinkkinsuliinin suspensio sisältää insuliinia, jossa on ylimäärää ionisoitua sinkkiä, mikä edistää pienten, huonosti liukenevien insuliinikiteiden muodostumista.

· Isofaaninsuliini tai insuliinin NPH-suspensio (neutraali protamiini Hagedorn) - sisältää sekoitus ekvimolaarisia määriä insuliinia ja perustason protamiiniproteiinia, joka muodostaa huonosti liukenevan kompleksin insuliinin kanssa.

· Protamiinisinkki Insuliinisuspensio - seos, joka sisältää insuliinia ja ylimäärä ionisoitua sinkkiä protamiinilla.

Sokerin alentavan vaikutuksen kehitysaika laajennetun insuliinin ottamisen jälkeen on esitetty taulukossa 7. Yleensä tämän ryhmän tuotteiden nimet sisältävät sanat "tard", "midi", "tape".

Aiemmin käytettiin myös laajennetun insuliinin (esimerkiksi insuliini-C) muodossa insuliinikompleksia ja synteettistä ainetta Surfen (aminohuridi). Tällaiset lääkkeet eivät kuitenkaan löytäneet laajaa sovellusta, koska surfen aiheutti usein allergioita ja sillä oli happama pH (hänen injektionsa olivat melko kivuliaita).

Pitkäaikainen insuliini. Esitä kiteinen sinkkinsuliinisuspensio. Näiden lääkkeiden saamiseksi naudan insuliinia käytettiin jo pitkään sen A-ketju sisältää enemmän hydrofobisia aminohappoja kuin sikojen tai ihmisten insuliini (alaniini ja valiini) ja se on lievästi liukeneva. Vuonna 1986 Novo Nordisk loi ihmisinsuliiniin perustuvan laajennetun insuliinin. On syytä muistaa, että sian insuliiniin perustuvan pitkävaikutteisen lääkkeen luominen ei ole tällä hetkellä mahdollista, ja jokainen yritys sian insuliiniin perustuvan lääkkeen julistamiseksi pitkävaikutteiseksi lääkkeeksi olisi pidettävä väärentämisenä. Yleensä pitkävaikutteisten lääkkeiden nimissä on "ultra" -fragmentti.

Yhdistetyt insuliinit. Lyhyen ja pitkittyneen insuliinin käyttävien potilaiden mukavuuden vuoksi ne tuottavat valmiiksi valmistettuja lyhytvaikutteisen insuliinin ja NPH-insuliinin seoksia eri yhdistelmissä 10/90, 20/80, 30/70, 40/60 ja 50/50. Suosituimpia ovat 20/80: n seokset (joita käyttävät NIDDM-insuliinin tarpeet insuliinitarpeessa) ja 30/70 (joita käyttävät IDDM-potilaat kaksinkertaisissa injektioissa).

Insuliinihoidon indikaatiot. Tärkeimmät käyttöaiheet liittyvät insuliinin nimittämiseen diabeteksen hoitoon:

· Insuliinista riippuva diabetes (tyypin I diabetes).

· Diabeteksen (ketoasidoottinen, hyperosmolaarinen, hyperlaktakideminen) hyperglykeemisten comas-hoitojen käyttö tässä käyttöaiheessa käyttää vain lyhytvaikutteisia lääkkeitä, joita annetaan laskimoon tai lihakseen.

· Insuliinista riippumattoman diabeteksen hoito insuliinitarpeessa (pitkäaikaiset potilaat, jotka eivät pysty kontrolloimaan verensokeriarvoja ruokavalion ja suun kautta annettavien lääkkeiden kanssa).

· Insuliinista riippumattoman diabeteksen hoito raskaana olevilla naisilla.

· Insuliinista riippumattoman diabetes mellituksen hoito tartuntatautien aikana kirurgisten toimenpiteiden aikana.

Joskus insuliinia käytetään diabetes mellitukseen liittyvien tilojen hoitoon: 1) kaliumpolarisoivissa seoksissa (seos, jossa on 200 ml 5-10% glukoosiliuosta, 40 ml 4% kalsiumkloridiliuosta ja 4-6 IU insuliinia) rytmihäiriöiden ja hypokalemian hoidossa ; 2) insuliinikomitean hoidossa skitsofreniaa sairastavilla potilailla, joilla on selvästi negatiivisia oireita.

Annostelun ja insuliinin käytön periaatteet:

1. Insuliiniannosten valinta suoritetaan sairaalassa, verensokeritason valvonnassa ja pätevän lääkärin valvonnassa.

2. Insuliinipullot tulee säilyttää jääkaapissa, jotta liuos ei pääse jäähtymään. Ennen käyttöä insuliinia on lämmitettävä kehon lämpötilaan. Huonelämpötilassa pullo insuliinia voidaan säilyttää vain ruiskun kynässä.

3. Insuliinivalmisteet on annettava ihon alle ja vaihdettava säännöllisesti injektiokohtaa. Potilaan tulisi tietää, että hitaasti insuliini imeytyy reiteen ihonalaisesta kudoksesta, olkapään kudoksessa sen imeytymisnopeus on 2 kertaa suurempi ja vatsan kuidusta - 4 kertaa. Laskimonsisäinen antaminen on mahdollista vain lyhytvaikutteiselle insuliinille, koska ne ovat todellisia ratkaisuja.

4. Yhdessä ruiskussa lyhytvaikutteista insuliinia voidaan sekoittaa vain NPH-insuliinin kanssa, koska Nämä insuliinit eivät sisällä ylimäärää protamiinia tai sinkkiä. Kaikissa muissa laajennetuissa insuliinissa on vapaa sinkki tai protamiini, joka sitoo lyhytvaikutteista insuliinia ja hidastaa sen vaikutusta. Kun pistät insuliinia ruiskuun, sinun tulee ensin kerätä lyhytvaikutteinen insuliini ja vetää sitten pitkävaikutteinen insuliini ruiskuun.

5. Insuliinin injektointi suoritetaan 30 minuuttia ennen ateriaa, jotta insuliinin vaikutus synnyttäisi postprandiaalisen glykemian ajan.

6. Insuliiniannoksen ensisijainen valinta perustuu ihanteelliseen ruumiinpainoon ja taudin kestoon.

Ihanteellinen paino, kg = (korkeus, cm - 100) - 10% - miehille;

Ihanteellinen paino, kg = (korkeus, cm - 100) - 15% - naisille;

Taulukko 8. Insuliiniannoksen valinta riippuen taudin kestosta.

Jos potilas saa enemmän kuin 0,9 U / kg insuliinia päivässä, tämä osoittaa sen yliannostusta ja insuliiniannosta on tarpeen alentaa.

7. Insuliinin käyttöönotto tapahtuu siten, että se jäljittelee insuliinin erityksen luonnollista rytmiä ja glykeemista profiilia terveellä henkilöllä. Käytä kahta pääasiallista hoito-ohjelmaa:

· Tehostettu tai emäksinen bolus. Potilas jäljittelee insuliinin erityksen perustasoa 1-2 injektiolla pitkittynyt insuliini (⅓ vuorokausiannos) ja huippu insuliinin eritystä injektoimalla lyhyt insuliini ennen jokaista ateriaa (⅔ päivittäinen annos). Lyhyen insuliinin annoksen jakautuminen aamiaisen, lounaan ja päivällisen välillä suoritetaan riippuen siitä, kuinka paljon ruokaa syötetään laskennasta:

1,5 - 2,0 U insuliinia 1 leipoyksikköä kohti (1 XE = 50 kcal) ennen aamiaista;

0,8-1,2 U insuliinia 1 XE: lle ennen lounasta;

1,0-1,5 U insuliinia 1 XE: lle ennen illallista.

· Lyhyen ja pitkävaikutteisen insuliinin seoksen kaksinkertainen injektio. Tässä tilassa ennen aamiaista annetaan ⅔ insuliinin päivittäistä annosta ja ennen illallista, loput remaining. Jokaisessa annoksessa ⅔ on pitkäaikainen insuliini ja ⅓ lyhytvaikutteinen insuliini. Tämä järjestelmä edellyttää tiukkaa ruokailuaikojen noudattamista (erityisesti lounasta ja välivaihtoehtoja - toinen aamiainen ja iltapäivän välipala), joka johtuu suuresta insuliiniarvosta päivän aikana pitkittyneen insuliinin suuren annoksen vuoksi.

8. Insuliiniannoksen muuttaminen suoritetaan veren glukoosiarvojen (paitsi ennen seuraavaa ateriaa) ja 2 tunnin aterioiden jälkeen. On muistettava, että yhden annoksen insuliiniannoksen muutos ei saa ylittää 10%.

· Aamu glykemia antaa mahdollisuuden arvioida insuliinin ilta-annoksen riittävyyttä;

· Glykemia 2 tuntia aamiaisen jälkeen - aamuannos lyhyellä insuliinilla.

· Glykemia ennen lounasta - aamu annos pitkittynyt insuliini.

· Glykemia ennen nukkumaanmenoa - lyhyen insuliinin lounasannos.

9. Kun potilas siirretään ksenogeenisestä insuliinista ihmisen insuliiniin, annosta on pienennettävä 10%.

NE (insuliinihoidon komplikaatiot):

1. Allergiset reaktiot insuliinille. Liittyy antigeenisiä ominaisuuksia sisältävien insuliinipitoisuuksien esiintymiseen valmisteissa. Ihmisen insuliini aiheuttaa harvoin tämän komplikaation. Allergiset reaktiot ilmenevät kutinaa, palamista, ihottumaa pistokohdissa. Vaikeissa tapauksissa saattaa esiintyä angioedeeman, lymfadenopatian (turvotettujen imusolmukkeiden) ja anafylaktisen sokin kehittymistä.

2. Lipodystrofiat - heikentynyt lipogeneesi ja lipolyysi ihonalaisissa kudoksissa insuliinin injektioiden alueella. Ilmentää joko kuitujen täydellistä katoamista (lipoatrofia) ihon masennusten muodossa tai sen kasvua solmujen muodossa (lipohypertrofia). Ennaltaehkäisyä varten on suositeltavaa vaihtaa pistoskohtia säännöllisesti, älä käytä tylsiä neuloja ja kylmää insuliinia.

3. Insuliinin ödeema - esiintyy hoidon alussa, joka liittyy polyurian lopettamiseen ja solunsisäisen nesteen määrän kasvuun (koska glukoosin virtaus soluun ja siten solunsisäinen osmoottinen paine, joka aikaansaa veden virtauksen soluun), kasvaa. Yleensä kulkee itsenäisesti.

4. "Dawn" -ilmiö. Hyperglykemia varhain aamulla (5-8 am). Se johtuu vuorokausirytmistä, jotka liittyvät kontra-insulaaristen hormonien - kortisolin ja STH: n - erittymiseen, mikä aiheuttaa glukoosin tason nousun sekä pitkittyneen insuliinin vaikutuksen riittämättömän keston, jonka potilas tulee ennen illallista. Tämän vaikutuksen pienentämiseksi sinun tulee lykätä pitkittyneen insuliinin ilta-injektiota myöhemmin.

5. Hypoglykeeminen tila ja hypoglykeminen kooma. Ne liittyvät joko injektoidun insuliiniannoksen ylittymiseen tai insuliinihoito-ohjelman rikkomiseen (insuliinin antaminen ilman ruoan seuraavaa nauttimista, voimakas fyysinen rasitus). Sille on tunnusomaista nälän tunteen, hikoilun, huimauksen, kaksoiskuvan, huulien ja kielen tunnottomuus. Potilaan oppilaat laajentuvat jyrkästi. Vaikeissa tapauksissa lihaskrampit esiintyvät kooman myöhemmän kehittymisen myötä. auttaa on nautittuna 50,0-100,0 g sokeria, joka on liuotettu lämpimään veteen tai teetä, voit käyttää makeisia, hunajaa, hilloa. Jos potilas on menettänyt tajuntansa, on tarpeen pistää laskimonsisäisesti 20-40 ml 40-prosenttista glukoosiliuosta tai hieroa hunajaa (se sisältää fruktoosia, joka imeytyy hyvin suun limakalvon läpi). On suositeltavaa ottaa käyttöön yksi kontrainsulaarista hormonia - 0,5 ml 0,1-prosenttista adrenaliiniliuosta ihon alle tai 1-2 ml glukagonia lihakseen.

6. Insuliiniresistenssi (kudosherkkyyden väheneminen insuliinin toimintaan ja tarve lisätä sen päiväannosta 100-200 U: een). Insuliiniresistenssin pääasiallinen syy on insuliinin ja sen reseptorien vasta-aineiden tuotanto. Useimmiten vasta-aineiden tuotanto johtuu ksenogeenisistä insuliineista, joten nämä potilaat on siirrettävä ihmisen insuliineihin. Kuitenkin jopa ihmisen insuliini voi aiheuttaa vasta-aineiden muodostumista. Tämä johtuu siitä, että insuliinin ihonalainen kudos tuhoaa antigeenisten peptidien muodostumisen.

7. Sommodji-oireyhtymä (krooninen insuliinin yliannostus). Suurten insuliiniannosten käyttö aiheuttaa alussa hypoglykemiaa, mutta sitten hyperglykemia kehittyy refleksiivisesti (kontrainsulaaristen hormonien - kortisolin, adrenaliinin, glukagonin) vapautuminen. Samalla stimuloidaan lipolyysiä ja ketogeneesiä, kehittyy ketoasidoosi. Oireyhtymä ilmenee veren glukoosipitoisuuden jyrkinä vaihteluina päivän aikana, hypoglykemian, ketoasidoosin ja ketonurian episodeista ilman glykosuriaa, lisääntynyttä ruokahalua ja painonnousua huolimatta diabeteksen vakavasta kurssista. Tämän oireyhtymän poistamiseksi sinun täytyy vähentää insuliinin annosta.

FV: 5 ja 10 ml: n pullot ja patruunat, joiden aktiivisuus on 40 U / ml ja 100 U / ml.

Uudet insuliinivalmisteet.

Ultrashort-vaikuttavat insuliinivalmisteet.

Lizproinsuliini (Lysproinsuliini, Humalog). Perinteiset insuliinin muodot liuoksessa ja ihonalaisen kudoksen heksameerikompleksit, jotka jonkin verran hidastavat sen imeytymistä veriin. Lisproinsuliinissa aminohappojen sekvenssiä muutetaan B-ketjun asemissa 28 ja 29 β-pro-lys-yyli-pro. Tämä muutos ei vaikuta insuliinin aktiiviseen keskukseen, joka vuorovaikutuksessa reseptorin kanssa, vaan vähentää sen kykyä muodostaa heksameeriä ja dimeerejä 300 kertaa.

Lisproinsuliinin vaikutus alkaa jo 12-15 minuutissa, ja maksimivaikutus kestää 1–2 tuntia, kokonaiskesto 3–4 tuntia.Tämän vaikutuksen kinetiikka johtaa lisääntyneeseen ruoansulatuskanavan verensokerin fysiologiseen valvontaan ja harvemmin aiheuttaa hypoglykeemisiä tiloja aterioiden välillä.

Lizproinsuliini tulee syöttää välittömästi ennen ateriaa tai heti sen jälkeen. Tämä on erityisen kätevää lapsille, koska Normaalin insuliinin käyttöönotto edellyttää, että henkilö syö tiukasti mitatun määrän kaloreita, mutta lapsen ruokahalu riippuu hänen mielestään, kapeita ja vanhempia ei aina voi vakuuttaa häntä syömästä oikea määrä ruokaa. Lizproinsuliini voidaan syöttää aterian jälkeen laskemalla lapselle saamien kalorien määrä.

FV: 10 ml: n injektiopullot (40 ja 100 U / ml), 1,5 ja 3 ml: n patruunat (100 U / ml).

Aspartinsuliini (insuliini aspart, NovoRapide). Se on myös modifioitu ultraäänen insuliini. Saatiin korvaamalla proliinin jäännös asparagiinihapolla B-ketjun asemassa 28. Sitä annetaan välittömästi ennen ateriaa, mutta postprandiaalisen glykemian väheneminen on mahdollista voimakkaammin kuin tavallisen insuliinin käyttöönoton yhteydessä.

FV: 1,5 ja 3 ml: n patruunat (100 U / ml)

Insuliinivalmisteet, joilla ei ole huipputehoa.

Glargininsuliini (Glargineinsuliini). Insuliini, jossa on kolme substituutiota polypeptidiketjussa: A-ketjun asemassa 21 oleva glysiini ja B-ketjun asemissa 31 ja 32 olevat ylimääräiset arginiinitähteet. Tällainen substituutio johtaa muutokseen isoelektrisessä pisteessä ja insuliinin liukoisuudessa. Verrattuna NPH-insuliineihin glargiinin konsentraatiokäyrä on tasaisempi ja vaikutuksen huippu on huono.

Tätä insuliinia suositellaan käytettäväksi perusinsuliinin erittymisen mallinnuksessa yksilöillä, joilla on tehostettu insuliinihoito.

Insuliinivalmisteet enteraaliseen käyttöön.

Tällä hetkellä kehitetyt insuliinivalmisteet oraalista antoa varten. Proteolyyttisten entsyymien tuhoutumisen estämiseksi tällaisissa valmisteissa oleva insuliini sijoitetaan erityiseen aerosoliin (Oraline, Generex), joka ruiskutetaan suun limakalvoon tai geeliin (Ransuline), joka otetaan suun kautta. Viimeinen lääketiede kehitettiin Venäjän lääketieteen akatemiassa.

Näiden lääkkeiden pääasiallinen haitta nykyisessä vaiheessa on riittävän tarkan annostelun mahdottomuus niiden imeytymisnopeus on vaihteleva. On kuitenkin mahdollista, että nämä lääkkeet käyttävät insuliinista riippumattoman diabeteksen omaavia henkilöitä insuliinin kysyntävaiheessa vaihtoehtona insuliinin ihonalaiselle antamiselle.

Viime vuosina on raportoitu, että huoli Merck Co. tutkii sienen sisältämää ainetta, joka on parasiitti joidenkin afrikkalaisten kasvien lajien lehdillä. Kuten alustavat tiedot osoittavat, tätä yhdistettä voidaan pitää kohde- elimien insuliinimimeettisinä aktivoivina insuliinireseptoreina.

Insuliini on nuorin hormoni.

rakenne

Insuliini on proteiini, joka koostuu kahdesta peptidiketjusta A (21 aminohappoa) ja B: stä (30 aminohappoa), jotka on kytketty disulfidisilloilla. Kokonaisuudessaan kypsässä ihmisinsuliinissa on 51 aminohappoa ja sen molekyylipaino on 5,7 kDa.

synteesi

Insuliini syntetisoidaan haiman β-soluissa preproinsuliinin muodossa, jonka N-päässä on terminaalinen 23-aminohapposignaalisekvenssi, joka toimii johtimena koko molekyylille endoplasmisen reticulumin onteloon. Tässä terminaalinen sekvenssi katkaistaan ​​välittömästi ja proinsuliini kuljetetaan Golgin laitteeseen. Tässä vaiheessa A-ketju, B-ketju ja C-peptidi ovat läsnä proinsuliinimolekyylissä (liitäntä on liitos). Golgin laitteessa proinsuliini pakataan erittyviin rakeisiin yhdessä hormonien "kypsymiseen" tarvittavien entsyymien kanssa. Kun rakeet siirretään plasmamembraaniin, muodostuu disulfidisiltoja, C-peptidisideaine (31 aminohappoa) katkaistaan ​​ja lopullinen insuliinimolekyyli muodostetaan. Valmiissa rakeissa insuliini on kiteisessä tilassa heksameerin muodossa, joka on muodostettu kahden Zn2 ​​+ -ionin kanssa.

Insuliinisynteesikaavio

Synteesin ja erityksen säätely

Insuliinin erittyminen tapahtuu jatkuvasti, ja noin 50% β-soluista vapautuvasta insuliinista ei liity mitenkään ruoan saantiin tai muihin vaikutuksiin. Päivän aikana haima vapauttaa noin 1/5 insuliinireservistä.

Insuliinin erityksen pääasiallinen stimuloija on glukoosipitoisuuden lisääntyminen veressä yli 5,5 mmol / l, suurin eritys saavuttaa 17-28 mmol / l. Tämän stimulaation erityispiirre on insuliinierityksen kaksivaiheinen kasvu:

• Ensimmäinen vaihe kestää 5-10 minuuttia ja hormonipitoisuus voi nousta 10-kertaiseksi, minkä jälkeen sen määrä laskee,
• Toinen vaihe alkaa noin 15 minuuttia hyperglykemian alkamisen jälkeen ja jatkuu koko sen ajan, mikä johtaa hormonin tason nousuun 15-25 kertaa.

Mitä pidempi glukoosipitoisuus pysyy, sitä suurempi on β-solujen lukumäärä insuliinieritykseen.

Insuliinisynteesin induktio tapahtuu siitä hetkestä, kun glukoosi tunkeutuu soluun insuliinin mRNA: n translaatioon. Sitä säätelevät insuliinigeenin transkription lisääntyminen, insuliinin mRNA: n stabiilisuuden kasvu ja insuliinimRNA: n translaation lisääntyminen.

Insuliinin erityksen aktivoituminen

1. Kun glukoosi tunkeutuu β-soluihin (GluT-1: n ja GluT-2: n kautta), se fosforyloidaan heksokinaasi IV: llä (glukokinaasi, jolla on alhainen affiniteetti glukoosia kohtaan),

2. Seuraavaksi glukoosi hapetetaan aerobisella tavalla, kun taas glukoosin hapettumisnopeus riippuu lineaarisesti sen määrästä,

3. Tämän seurauksena ATP kerääntyy, jonka määrä riippuu myös suoraan veren glukoosipitoisuudesta,

4. ATP: n kertyminen stimuloi ionisten K + -kanavien sulkemista, mikä johtaa membraanin depolarisaatioon,

5. Kalvon depolarisaatio johtaa potentiaalisesti riippuvien Ca2 + -kanavien avaamiseen ja Ca2 + -ionien virtaukseen soluun,

6. Saapuvat Ca2 + -ionit aktivoivat fosfolipaasi C: tä ja käynnistävät kalsiumfosfolipidisignaalin transduktiomekanismin muodostaen DAG: n ja inositolitrifosfaatin (IF₃)

7. IF: n ulkonäkö₃ sytosolissa avautuu Ca 2 + -kanavia endoplasmisessa retikulumissa, mikä nopeuttaa Ca2 + -ionien kertymistä sytosoliin,

8. Ca2 + -ionien konsentraation jyrkkä kasvu solussa johtaa erittyvien rakeiden siirtymiseen plasmamembraaniin, niiden fuusioon sen kanssa ja kypsien insuliinikiteiden eksosytoosin ulkopuolelle,

9. Seuraavaksi kiteiden hajoaminen, Zn 2+ -ionien erottaminen ja aktiivisten insuliinimolekyylien vapautuminen verenkiertoon.

Kaavio insuliinisynteesin solunsisäisestä säätelystä osallistumalla glukoosiin

Kuvattua johtamismekanismia voidaan säätää yhteen suuntaan tai toiseen useiden muiden tekijöiden, kuten aminohappojen, rasvahappojen, ruoansulatuskanavan hormonien ja muiden hermosäädösten, vaikutuksen alaisena.

Aminohapoista lysiini ja arginiini vaikuttavat eniten hormonin erittymiseen. Mutta ne eivät itse yksinään stimuloi eritystä, niiden vaikutus riippuu hyperglykemian läsnäolosta, ts. aminohapot tehostavat vain glukoosin vaikutusta.

Vapaat rasvahapot ovat myös tekijöitä, jotka stimuloivat insuliinin eritystä, mutta myös vain glukoosin läsnä ollessa. Kun hypoglykemialla on päinvastainen vaikutus, joka estää insuliinigeenin ilmentymisen.

Looginen on insuliinierityksen positiivinen herkkyys ruoansulatuskanavan hormonien vaikutukselle - inkretiinit (enteroglukagon ja glukoosista riippuvaista insulinotrooppista polypeptidiä), kolecystokiniini, sekretiini, gastriini, mahalaukun estävä polypeptidi.

Insuliinin erittymisen lisääminen pitkäkestoisella somatotrooppisen hormonin, ACTH: n ja glukokortikoidien, estrogeenien, progestiinien kanssa on kliinisesti tärkeä ja jossain määrin vaarallinen. Tämä lisää β-solujen poistumisen riskiä, ​​insuliinisynteesin vähenemistä ja insuliiniriippuvaisen diabeteksen esiintymistä. Tämä voidaan havaita käytettäessä näitä hormoneja hoidossa tai niiden hyperfunktioon liittyvissä patologioissa.

Haiman β-solujen hermosääntely sisältää adrenergisen ja kolinergisen säätelyn. Kaikki jännitykset (emotionaalinen ja / tai fyysinen rasitus, hypoksia, hypotermia, vammoja, palovammoja) lisäävät sympaattisen hermoston toimintaa ja estävät insuliinin erittymistä a: n aktivoinnin vuoksi.₂-adrenergisiin reseptoreihin. Toisaalta β: n stimulointi₂-adrenoretseptori johtaa lisääntyneeseen eritykseen.

Insuliinieritystä kontrolloi myös n.vagus, jota puolestaan ​​valvoo hypotalamus, joka on herkkä veren glukoosipitoisuudelle.

tavoite

Insuliinikohtaisia ​​elimiä ovat kaikki kudokset, joilla on siihen reseptoreita. Insuliinireseptoreita esiintyy lähes kaikissa soluissa paitsi hermosoluissa, mutta eri määriä. Hermosoluissa ei ole insuliinireseptoreita, koska se ei yksinkertaisesti läpäise veri-aivoestettä.

Insuliinireseptori on glykoproteiini, joka on rakennettu kahdesta dimeeristä, joista kukin koostuu a- ja β-alayksiköistä (aβ).₂. Molemmat alayksiköt koodataan yhdellä kromosomin 19 geenillä ja ne muodostuvat yksittäisen prekursorin osittaisen proteolyysin tuloksena. Reseptorin puoliintumisaika on 7-12 tuntia.

Kun insuliini sitoutuu reseptoriin, reseptorin konformaatio muuttuu ja ne sitoutuvat toisiinsa muodostaen mikroaggregaatteja.

Insuliinin sitoutuminen reseptoriin aloittaa fosforylaatioreaktioiden entsymaattisen kaskadin. Ensinnäkin, autofosforyloidut tyrosiinitähteet itse reseptorin solunsisäisessä domeenissa. Tämä aktivoi reseptorin ja johtaa seriinitähteiden fosforylaatioon spesifisessä proteiinissa, jota kutsutaan insuliinireseptorisubstraatiksi (SIR, tai useammin IRS englannin insuliinireseptorisubstraatista). Tällaisia ​​IRS-tyyppejä on neljä: IRS - 1, IRS - 2, IRS - 3, IRS - 4. Myös insuliinireseptorisubstraatteihin kuuluvat Grb-1- ja Shc-proteiinit, jotka eroavat IRS-aminohapposekvenssistä.

Kaksi mekanismia insuliinin vaikutusten toteuttamiseksi

Muita tapahtumia on jaettu kahteen alueeseen:

1. Fosfoinositol-3-kinaasien aktivoitumiseen liittyvät prosessit ohjaavat pääasiassa proteiinien, hiilihydraattien ja lipidien metabolian reaktioita (insuliinin nopea ja erittäin nopea vaikutus). Tähän kuuluvat myös prosessit, jotka säätelevät glukoosinsiirtäjien aktiivisuutta ja glukoosin imeytymistä.

2. MAP-kinaasientsyymien aktiivisuuteen liittyvät reaktiot - yleensä ne kontrolloivat kromatiinin aktiivisuutta (insuliinin hidas ja hyvin hidas vaikutus).

Tällainen alajako on kuitenkin ehdollinen, koska solussa on entsyymejä, jotka ovat herkkiä molempien kaskadireittien aktivoitumiselle.

Fosfatidyylinositoli-3-kinaasin aktiivisuuteen liittyvät reaktiot

Aktivoitumisen jälkeen IRS-proteiini ja joukko apu proteiineja myötävaikuttavat heterodimeerisen entsyymin fosfoinositol-3-kinaasin, joka sisältää säätelevää p85: tä (nimi tulee MM-proteiinista 85 kDa) ja katalyyttisen p110-alayksikön kiinnittymisestä kalvoon. Tämä kinaasi fosforyloi membraanifosfatidyyli-inositolifosfaatteja kolmannessa asemassa fosfatidyyli-inositol-3,4-difosfaatiksi (PIP₂) ja ennen fosfatidyylinositol-3,4,5-trifosfaattia (PIP₃). Pidetään pipina₃ voi toimia kalvon ankkurina muihin elementteihin insuliinin vaikutuksen alaisena.

Fosfatidyylinositol-3-kinaasin vaikutus fosfatidyyli-inositol-4,5-difosfaattiin

Näiden fosfolipidien muodostumisen jälkeen proteiinikinaasi PDK1 (3-fosfoinositidista riippuva proteiinikinaasi-1) aktivoituu, joka yhdessä DNA-proteiinikinaasin (DNA-PK, Englanti-DNA-riippuvainen proteiinikinaasi, DNA-PK) kanssa fosforyloi kaksi kertaa proteiinikinaasia B (jota usein kutsutaan myös nimellä AKT1, englanti RAC-alfa-seriini / treoniini-proteiinikinaasi), joka on kiinnitetty kalvoon PIP: n kautta₃.

Fosforylaatio aktivoi proteiinikinaasi B: n (AKT1), se lähtee kalvosta ja siirtyy sytoplasmaan ja solun tumaan, jossa se fosforyloi lukuisia kohdeproteiineja (yli 100 kappaletta), jotka antavat lisäsoluvasteen:

Fosfoinositoli-3-kinaasimekanismi insuliinitoiminnassa

• erityisesti proteiinikinaasi B: n (AKT1) vaikutus johtaa glukoosinkuljettimien GluT-4 liikkumiseen solukalvoon ja glukoosin imeytymiseen myosyyttien ja adiposyyttien avulla.
• myös aktiivinen proteiinikinaasi B (AKT1) fosforyloi ja aktivoi fosfodiesteraasia (PDE), joka hydrolysoi cAMP: n AMP: ksi, jolloin cAMP: n pitoisuus kohdesoluissa vähenee. Koska cAMP: n osallistuessa aktivoituu proteiinikinaasi A, joka stimuloi glykogeeni-TAG-lipaasia ja fosforylaasia, koska insuliini on adiposyyteissä, lipolyysi suppressoituu ja maksassa glykogenolyysi pysäytetään.

Fosfodiesteraasin aktivointireaktiot

• Toinen esimerkki on proteiinikinaasi B: n (AKT) vaikutus glykogeenisyntaasikinaasiin. Tämän kinaasin fosforylaatio inaktivoi sen. Tämän seurauksena se ei kykene toimimaan glykogeenisyntaasilla, fosforyloimaan ja inaktivoimaan sitä. Siten insuliinin vaikutus johtaa glykogeenisyntaasin säilymiseen aktiivisessa muodossa ja glykogeenin synteesissä.

Reaktiot, jotka liittyvät MAP-kinaasireitin aktivointiin

Tämän polun alussa pelataan toinen insuliinireseptorisubstraatti - Shc-proteiini (Src (homologia 2 -domeeni, joka sisältää transformoitua proteiinia 1)), joka sitoutuu aktivoituun (autofosforyloituun) insuliinireseptoriin. Seuraavaksi Shc-proteiini vuorovaikutuksessa Grb-proteiinin (kasvutekijän reseptoriin sitoutuneen proteiinin) kanssa ja pakottaa sen liittymään reseptoriin.

Myös kalvossa on jatkuvasti proteiinia Ras, joka on rauhallisessa tilassa suhteessa BKT: hen. Ras-proteiinin lähellä on "apu" -proteiineja - GEF (eng. GTF -vaihtokerroin) ja SOS (eng. Son of sevenless) ja proteiinin GAP (eng. GTPase-aktivointitekijä).

Shc-Grb-proteiinikompleksin muodostuminen aktivoi GEF-SOS-GAP-ryhmän ja johtaa BKT: n korvaamiseen GTP: llä Ras-proteiinissa, joka aiheuttaa sen aktivoinnin (Ras-GTP-kompleksi) ja signaalin siirron Raf-1-proteiinikinaasiin.

Kun proteiinikinaasi aktivoidaan, Raf-1 kiinnittyy plasmamembraaniin, fosforyloi lisää kinaaseja tyrosiini-, seriini- ja treoniinitähteillä ja myös vuorovaikutuksessa samanaikaisesti insuliinireseptorin kanssa.

Seuraavaksi aktivoitunut Raf-1 fosforyloi (aktivoi) MAPK: n proteiinikinaasia (englanninkielinen mitogeeniaktivoitu proteiinikinaasi, jota kutsutaan myös MEK: ksi, englanninkieliseksi MAPK / ERK-kinaasiksi), joka puolestaan ​​fosforyloi MAPK-entsyymin (MAP-kinaasi, tai muuten ERK, englanninkielinen solunulkoinen signaalin säätämä kinaasi).

1. Kun MAP-kinaasi on aktivoitu suoraan tai muiden kinaasien kautta, fosforyloi sytoplasmiset proteiinit muuttamalla niiden aktiivisuutta, esimerkiksi:

• fosfolipaasi A2: n aktivointi johtaa arakidonihapon poistamiseen fosfolipideistä, joka sitten muunnetaan eikosanoideiksi,
• ribosomaalisen kinaasin aktivoituminen laukaisee proteiinien t
• proteiinifosfataasien aktivoituminen johtaa monien entsyymien defosforylaatioon.

2. Erittäin laajamittainen vaikutus on insuliinisignaalin siirtäminen ytimeen. MAP-kinaasi fosforyloi itsenäisesti ja aktivoi siten useita transkriptiotekijöitä, mikä varmistaa tiettyjen jakamisen, erilaistumisen ja muiden soluvasteiden kannalta tärkeiden geenien lukemisen.

MAP-riippuvainen polku insuliinivaikutuksia varten

Yksi tähän mekanismiin liittyvistä proteiineista on transkriptiotekijä CREB (eng. CAMP-vaste-elementin sitova proteiini). Inaktiivisessa tilassa tekijä defosforyloituu eikä vaikuta transkriptioon. Aktivointisignaalien vaikutuksesta tekijä sitoutuu tiettyihin CRE-DNA-sekvensseihin (eng. CAMP-vaste-elementteihin), vahvistamalla tai heikentäen DNA: sta saatujen tietojen lukemista ja sen toteutusta. MAP-kinaasireitin lisäksi tekijä on herkkä proteiinikinaasiin A ja kalsium-kalmoduliiniin liittyville signalointireiteille.

Insuliinin vaikutusten nopeus

Insuliinin biologiset vaikutukset jaetaan kehitystasolla:

Erittäin nopea vaikutus (sekuntia)

Nämä vaikutukset liittyvät transmembraanikuljetusten muutoksiin:

1. Na + / K + -ATPaasien aktivointi, joka aiheuttaa Na + -ionien vapautumisen ja K + -ionien pääsyn soluun, mikä johtaa insuliinille herkkien solujen (paitsi hepatosyyttien) kalvojen hyperpolarisoitumiseen.

2. Na + / H + -vaihtimen aktivointi monien solujen sytoplasmisessa membraanissa ja poistuminen H + -ionien solusta vastineeksi Na + -ioneille. Tämä vaikutus on tärkeä tyypin 2 diabeteksen verenpainetaudin patogeneesissä.

3. Kalvon Ca2 + -ATPaasien inhibointi johtaa Ca2 + -ionien viiveeseen solun sytosolissa.

4. Poistu glukoosi-kuljettajien GluT-4 myosyyttien ja adiposyyttien membraanista ja kasvaa 20–50-kertaiseksi glukoosikuljetuksen tilavuuteen soluun.

Nopeat tehosteet (minuutit)

Nopeat vaikutukset ovat metabolisten entsyymien ja säätelyproteiinien fosforylaation ja defosforylaation muutoksia. Tämän seurauksena aktiviteetti kasvaa.

• glykogeenisyntaasi (glykogeenivarasto),
• glukokinaasi, fosfofruktokinaasi ja pyruvaattikinaasi (glykolyysi),
• pyruvaattidehydrogenaasi (saada asetyyli-SkoA),
• HMG-Scoa-reduktaasi (kolesterolin synteesi),
• asetyyli-SCA-karboksylaasi (rasvahapposynteesi),
• glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasi (pentoosifosfaattireitti), t
• fosfodiesteraasi (hormonien adrenaliinin, glukagonin jne. mobilisoinnin vaikutusten lopettaminen).

Hitaat vaikutukset (minuutit)

Hidas vaikutukset ovat proteiinien geenien transkriptionopeuden muutos, joka vastaa solujen metaboliasta, kasvusta ja jakautumisesta, esimerkiksi:

1. Entsyymisynteesin induktio

• glukokinaasi ja pyruvaattikinaasi (glykolyysi),
• ATP-sitraatti-lyaasi, asetyyli-SCA-karboksylaasi, rasvahapposyntaasi, sytosolinen malaatidehydrogenaasi (rasvahappojen synteesi),
• glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasi (pentoosifosfaattireitti), t

2. mRNA-synteesin repressio, esimerkiksi PEP-karboksykinaasille (glukoneogeneesi).

3. Lisää S6-ribosomaalisen proteiinin seerumin fosforylaatiota, joka tukee translaatioprosesseja.

Hyvin hitaita vaikutuksia (tunti-päivä)

Hyvin hitaat vaikutukset toteuttavat mitogeneesiä ja solujen lisääntymistä. Näitä vaikutuksia ovat esimerkiksi

1. Somatomediinin synteesin maksan kasvu kasvuhormonista riippuen.

2. Lisätään solujen kasvua ja lisääntymistä synergismissa somatomediinin kanssa.

3. Solujen siirtyminen G1-vaiheesta solusyklin S-vaiheeseen.

patologia

vajaatoiminta

Insuliinista riippuvainen ja insuliinista riippumaton diabetes. Näiden patologioiden diagnosoimiseksi klinikalla käytetään aktiivisesti stressitestejä ja insuliinin ja C-peptidin pitoisuuden määrittämistä.