Kanagliflozin

  • Syistä

Kanagliflozin

Sisältö

Latinalainen nimi [muokkaa]

Farmakologinen ryhmä [muokkaa]

Hypoglykeemiset synteettiset ja muut keinot

Aineen ominaisuudet [muokkaa]

Hypoglykeeminen oraalinen aine on Canagliflozin, joka on tyypin 2 glukoosin (SGLT2) natriumista riippuvaisen välittäjän inhibiittori.

Farmakologia [muokkaa]

Farmakologinen vaikutus - hypoglykeeminen.

On osoitettu, että diabetesta sairastavilla potilailla glukoosin munuaisreaktio on lisääntynyt uudelleen, mikä voi osaltaan lisätä glukoosipitoisuuden jatkuvaa nousua. SGLT2, joka ekspressoituu proksimaalisessa munuaistubuliinissa, on vastuussa suurimmasta osasta glukoosin reabsorptiota putkivalosta.

Canagliflozin on SGLT2-inhibiittori. SGLT2: n estäminen kangagloflosiini vähentää suodatetun glukoosin reabsorptiota ja vähentää glukoosin munuaiskynnystä (PPG), mikä lisää glukoosin erittymistä munuaisissa, mikä johtaa plasman glukoosin vähenemiseen käyttämällä insuliinista riippumatonta mekanismia tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla. munuaisten kautta, inhiboimalla SGLT2: ta, johtaa myös osmoottiseen diureesiin, diureettinen vaikutus johtaa SBP: n vähenemiseen; glukoosin erittymisen lisääntyminen munuaisissa johtaa kaloreiden häviämiseen ja sen seurauksena ruumiinpainon laskuun.

Kliinisissä tutkimuksissa kanaglifloziinin kerta-annoksen ja toistuvan suun kautta antamisen jälkeen potilailla, joilla oli tyypin 2 diabetes, PPG pieneni annoksesta riippuvaisella tavalla ja munuaisten glukoosin erittyminen lisääntyi. PPG: n alkuarvo oli noin 13 mmol / l, PPG: n 24 tunnin keskiarvon suurinta laskua havaittiin käytettäessä canglifloziinia annoksella 300 mg 1 kerran päivässä ja vaihteli välillä 4 - 5 mmol / l, mikä osoittaa alhaisen hypoglykemian riskin hoidon aikana. Canagliflozinin kliinisessä tutkimuksessa annoksina 100 - 300 mg 1 kerran päivässä potilaille, joilla oli tyypin 2 diabetes 16 päivän ajan, PPG: n lasku ja munuaisten glukoosin erittyminen lisääntyivät vakiona. Glukoosipitoisuus veriplasmassa laski annoksesta riippuvaisesti ensimmäisestä käyttöpäivästä, jota seurasi plasman glukoosipitoisuuden tasainen lasku tyhjään vatsaan ja syömisen jälkeen.

Canagliflozinin käyttö 300 mg: n kerta-annoksena ennen diabetesta sairastavien diabetesta sairastavien potilaiden ruokien ottamista viivästyi glukoosin imeytymisessä suolistossa ja postprandiaalisen glykemian vähenemisen kautta munuaisten ja ekstrarenaalisten mekanismien kautta.

Kliinisissä tutkimuksissa canagliflozin-valmisteen käyttö monoterapiana tai yhden tai kahden oraalisen hypoglykeemisen lääkityksen lisäksi johti keskimääräiseen paasto-glykemian muutokseen lähtötasosta verrattuna lumelääkkeeseen -1,2: stä −1,9 mmol / l: iin käytettäessä canagliflozinia annoksena. 100 mg ja -1,9 - −2,4 mmol / l annoksella 300 mg. Tämä vaikutus oli lähellä maksimiarvoa ensimmäisen hoitopäivän jälkeen ja säilyi koko hoidon ajan.

Kliinisissä tutkimuksissa, jotka koskivat kanagliflosiinin käyttöä monoterapiana tai täydentävänä hoitona yhdelle tai kahdelle suun kautta otettavalle hypoglykeemiselle aineelle, postprandiaalinen glykemia mitattiin sen jälkeen, kun glukoosi toleranssitesti oli suoritettu standardoidulla sekoitetulla aamiaisella. Canagliflozin-valmisteen käytön seurauksena postprandiaalisen glykemian taso laski keskimäärin verrattuna lähtötasoon verrattuna lumelääkkeeseen -1,5: stä −2,7 mmol / l: iin, kun käytettiin canaglifloziinia 100 mg: n annoksena ja −2,1: stä −3,5 mmol: iin. / L - annoksella 300 mg vastaavasti glukoosikonsentraation vähenemiseen ennen ateriaa ja postprandiaalisen glykemian tason vaihteluiden vähenemisen yhteydessä.

Canaglifloziinin käytön tutkimukset tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla osoittavat beta-solutoiminnan paranemisen beta-solutoiminnon homeostaasimallin mukaan (homeostaattinen mallin 2 arviointiarvio% B, HOMA2-% B) ja insuliinierityksen nopeuden paraneminen kun suoritetaan glukoositoleranssitesti sekoitetulla aamiaisella.

Canagliflozinin farmakokinetiikka terveillä vapaaehtoisilla on samanlainen kuin Canagliflozinin farmakokinetiikka tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla, kun canagliflozin otettiin 100 ja 300 mg: n annoksina terveille vapaaehtoisille, canflifloziini imeytyy nopeasti, Cmax veriplasmassa saavutetaan 1-2 tunnin kuluessa (keskiarvo Tmax). Plasma Cmax ja canagliflozinin AUC lisääntyi suhteessa annokseen, kun canaglifosiinia käytettiin annoksina 50 - 300 mg. Näyttävä äärellinen t1/2 oli 10,6 ja 13,1 tuntia, kun kanaglifloziinia käytettiin 100 ja 300 mg: n annoksina. Tasapainotila saavutettiin 4-5 vuorokautta canagliflozin-hoidon alkaessa annoksella 100 tai 300 mg 1 kerran päivässä.

Canagliflozinin farmakokinetiikka ei riipu ajasta, vaan kertyminen plasmassa saavuttaa 36% toistuvan annon jälkeen.

Canagliflozinin keskimääräinen absoluuttinen hyötyosuus on noin 65%. Syömättömien elintarvikkeiden syöminen ei vaikuta canagliflozinin farmakokinetiikkaan; siksi kanaglifloziinia voidaan ottaa ruuan kanssa tai ilman. Ottaen kuitenkin huomioon, että canagliflozin kykenee vähentämään glukoosin imeytymisen hidastumisesta johtuvaa postprandiaalisen glykemian lisääntymistä, on suositeltavaa ottaa canagliflozinia ennen ensimmäistä ateriaa.

Medium Vss Terveillä vapaaehtoisilla yhden kerta-infuusion jälkeen canaglyflozina oli 119 litraa, mikä viittaa laajaan jakautumiseen kudoksissa. Kanaglifloziini sitoutuu suurelta osin plasman proteiineihin (99%), pääasiassa albumiiniin. Kommunikaatio proteiinien kanssa ei ollut riippuvainen plasman kanaglifloziinin pitoisuudesta eikä se muuttunut merkittävästi potilailla, joilla oli munuaisten tai maksan vajaatoiminta.

O-glukuronidaatio on pääasiallinen keino kangagloflosiinin metaboloitumiseen. Glukuronidaatio tapahtuu pääasiassa, kun UGT1A9 ja UGT2B4 osallistuvat kahteen inaktiiviseen O-glukuronidimetaboliitiin. Canaglifloziinin CYP3A4-välitteinen (hapettava) metabolia ihmiskehossa on minimaalista (noin 7%).

14 C-kanaglifloziinin terveiden vapaaehtoisten yhden annoksen suun kautta antamisen jälkeen 41,5; 7 ja 3,2% annetusta radioaktiivisesta annoksesta havaittiin ulosteissa, kuten cangliflozin, hydroksyloitunut metaboliitti ja O-glukuronidimetaboliitti. Canaglifloziinin enterohepaattinen kierto oli vähäistä.

Noin 33% annetusta radioaktiivisesta annoksesta havaittiin virtsassa, lähinnä O-glukuronidin metaboliittien muodossa (30,5%). Munuaiset erittivät alle 1% annoksesta muuttumattomana kanaglifloziinina. Munuaispuhdistuma kanagliflosiinin kanssa annoksina 100 ja 300 mg vaihteli 1,3 - 1,55 ml / min.

Canagliflozin kuuluu lääkkeisiin, joilla on alhainen puhdistuma, keskimääräinen systeeminen puhdistuma on noin 192 ml / min terveillä henkilöillä a / a: n jälkeen.

Sovellus [muokkaa]

Tyypin 2 diabetes aikuisilla monoterapiana tai osana yhdistelmähoitoa muiden hypoglykeemisten aineiden, myös insuliinin, kanssa.

Canagliflozin: Vasta-aiheet [muokkaa]

Yliherkkyys, tyypin 1 diabetes, diabeettinen ketoasidoosi, vaikea munuaisten vajaatoiminta, vaikea maksan vajaatoiminta, raskaus ja imetys, alle 18-vuotiaat lapset.

Käyttö raskauden ja imetyksen aikana [muokkaa]

Canagliflozinan käyttö on vasta-aiheista raskauden aikana.

Canagliflozin on vasta-aiheinen imetyksen aikana.

Canagliflozin: Haittavaikutukset [muokkaa]

Hyvin usein (≥1 / 10); usein (≥1 / 100, 2), iäkkäillä potilailla, potilailla, jotka käyttävät diureetteja tai lääkkeitä, jotka ovat vuorovaikutuksessa RAAS: n kanssa (esimerkiksi ACE: n estäjät, angiotensiinireseptoriantagonistit) tai potilailla, joilla on alhainen SBP. Ennen hoidon aloittamista potilailla, joilla on yksi tai useampi edellä mainituista ominaisuuksista, tilavuus on arvioitava ja säädettävä. Intravaskulaarisen määrän vähenemisen merkkejä ja oireita tulee seurata hoidon aloittamisen jälkeen.

Munuaisten vajaatoiminta

Canagliflozin aiheuttaa seerumin kreatiniinipitoisuuden nousua ja eGFR-tasojen laskua. Potilaat, joilla on hypovolemia, voivat olla alttiimpia näille muutoksille. Munuaisten toiminnan infuusio voi ilmetä cangaglofloziinihoidon aloittamisen jälkeen. Potilailla, joilla on eGFR 2 -taso, suositellaan useammin munuaisten toiminnan seurantaa.

Canagliflozin voi aiheuttaa hyperkalemiaa. Potilaiden, joilla on kohtalainen munuaisten toimintahäiriö ja jotka käyttävät lääkkeitä, jotka vaikuttavat kaliumin erittymiseen, kuten kaliumia säästäviin diureetteihin tai RAAS-valmisteeseen vaikuttaviin lääkkeisiin, on lisääntynyt riski hyperkalemian kehittymisestä. Potilaat, joilla on munuaisten vajaatoiminta, ja potilaat, jotka ovat alttiita hyperkalemialle lääkkeiden käytöstä tai muista lääketieteellisistä syistä, vaativat säännöllisesti veren seerumin kaliumpitoisuuden seurantaa canagliflozin-valmisteen käytön aloittamisen jälkeen.

Sukuelinten sieni-infektiot

Canagliflozin lisää sukupuolielinten sieni-infektioiden riskiä. Potilaat, joilla on aiemmin esiintynyt sukuelinten ja miesten sieni-infektioita, joita ei ole ympärileikattu, ovat enemmän vaarassa. Tarvitaan asianmukainen valvonta ja hoito.

Canaglofloziinihoidossa on havaittu yliherkkyysreaktioita (esimerkiksi yleistynyt nokkosihottuma), joskus vakavia; nämä reaktiot tapahtuivat yleensä muutaman tunnin sisällä tai muutaman päivän kuluttua canagliflozin-hoidon aloittamisesta. Yliherkkyysreaktioiden sattuessa on tarpeen lopettaa canagliflozinin käyttö, määrätä näiden reaktioiden merkkien ja oireiden hoitoa ja hallita niiden hävittämistä.

Potilailla, jotka saivat canaglifloziinia, luunmurtuman riski kasvoi 12 viikon kuluttua hoidon aloittamisesta. Ennen hoidon aloittamista on harkittava tekijöitä, jotka johtavat lisääntyneeseen murtumariskiin.

Lisääntynyt LDL

Kanaglifloziinin kanssa havaittiin LDL-tasojen annoksesta riippuva nousu. Kanaglifloziinin käytön jälkeen tarvitaan asianmukainen seuranta ja hoito.

Hypoglykemia, jossa käytetään yhdessä insuliini- ja insuliinierityksen stimulantteja

Insuliinin ja insuliinin eritystä stimuloivien aineiden tiedetään aiheuttavan hypoglykemiaa. Canagliflozin saattaa lisätä hypoglykemian riskiä yhdistettynä insuliiniin tai insuliinin eritystä lisäävään aineeseen. Siksi, jotta minimoidaan hypoglykemian riski, kun sitä käytetään yhdessä canagliflozinin kanssa, saattaa olla tarpeen käyttää pienempiä annoksia insuliinia tai insuliinin eritystä lisäävää ainetta.

Vaikutus ajokykyyn ja mekanismeihin

Ei ole osoitettu, että canagliflozin voi vaikuttaa ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Potilaiden tulee kuitenkin olla tietoisia riskistä, että canagliflozin saattaa aiheuttaa hypoglykemian lisänä insuliinihoitoon tai lääkkeisiin, jotka lisäävät sen eritystä, ei-toivottujen reaktioiden lisääntynyttä riskiä, ​​joka liittyy laskimonsisäisen määrän vähenemiseen (posturaalinen huimaus) ja huononemiseen. hallita ajoneuvoja ja mekanismeja ei-toivottujen reaktioiden kehittämisessä.

Säilytysolosuhteet [muokkaa]

Lämpötilassa, joka on korkeintaan 30 ° C. Säilytä lasten ulottumattomissa.

Kauppanimet [muokkaa]

Invokana: tabletit, kalvopäällysteiset 100 ja 300 mg; Johnson Johnson

Kanagliflozin

Farmaseuttinen vaikutus

Estää selektiivisesti natrium-tyypin 2 glukoosikontrollerin proksimaalisessa tubulissa, joka säätelee glukoosin reabsorptiota, mikä johtaa glykosuriaan. Glukoosin poistaminen veriplasmasta johtaa diureettiseen vaikutukseen, mikä alentaa systolista verenpainetta. Kehon painon lasku johtuu plasman glukoosipitoisuuden vähenemisestä johtuvista kaloreiden häviämisestä.

farmakokinetiikkaa

Nielemisen jälkeen jopa 65% imeytyy ruoansulatuskanavaan. Suurin plasmapitoisuus saavutetaan 1-2 tunnin kuluessa. Yhteys plasman proteiineihin on 99%.

Metabolia maksassa.

Puoliintumisaika on 10-13 tuntia. Eliminaatio munuaisilla.

todistus

Sitä käytetään tyypin 2 diabeteksen hoitoon lääkkeenä monoterapiana tai osana yhdistelmähoitoa insuliinin ja muiden hypoglykeemisten lääkkeiden kanssa.

Vasta

Tyypin I diabetes, munuaisten ja maksan vajaatoiminta vakava, ketoasidoosi, yksilöllinen suvaitsemattomuus, alle 18-vuotiaat lapset.

annostelu-

Sisällä, ennen aamiaista, 100-300 mg 1 kerran päivässä.

Suurin päiväannos: 300 mg.

Suurin yksittäinen annos: 300 mg.

Haittavaikutukset

Keski- ja perifeerinen hermosto: huimaus, astenia, pyörtyminen, sekavuus.

Sydän- ja verisuonijärjestelmä: ortostaattinen hypotensio, dehydraatio, kouristukset, iskeeminen aivohalvaus.

Ruoansulatusjärjestelmä: jano, suun kuivuminen, oksentelu, ummetus, haimatulehdus.

Lihas- ja liikuntaelinjärjestelmä: lumbosakraalisen selkärangan ja reisiluun osteoporoosi.

Dermatologiset reaktiot: kutina, akne, hyperhidroosi, harvoin - valoherkkyys.

Virtsajärjestelmä: glykosuria, polyuria, kutina, polttaminen virtsaamisen aikana, urosepsio.

Lisääntymisjärjestelmä: dyspareunia, vulvovaginaalinen kandidiaasi, balanoposthitis, virtsatieinfektiot.

Erityiset ohjeet

Ikä yli 75 vuotta, kohtalainen munuaisten ja maksan vajaatoiminta, yliherkkyys.

Raskaus ja imetys

Suositukset FDA-luokkaan C. Vasta-aiheet raskauden ja imetyksen aikana.

Erityiset ohjeet

Kolmen ensimmäisen kuukauden aikana canagliflozinin käyttö ei ole suositeltavaa.

Lääkkeen canagliflozin * (canagliflozin *) analogit

Huumeiden kuvaus

Canagliflozin * (Canagliflozin *) - Toimintamekanismi

On osoitettu, että diabetesta sairastavilla potilailla glukoosin munuaisreaktio on lisääntynyt uudelleen, mikä voi osaltaan lisätä glukoosipitoisuuden jatkuvaa nousua. Natriumglukoosi-kotikuljetin tyyppi 2 (SGLT2), joka on ilmaistu proksimaalisissa munuaisputkissa, on vastuussa suurimmasta osasta glukoosin imeytymistä tubulin luumenista.

Canagliflozin on tyypin 2 natriumglukoosikontrollerin inhibiittori. SGLT2: n estäminen kangagloflosiini vähentää suodatetun glukoosin reabsorptiota ja vähentää glukoosin munuaiskynnystä (PPG), mikä lisää glukoosin erittymistä munuaisissa, mikä johtaa plasman glukoosin vähenemiseen käyttämällä insuliinista riippuvaa mekanismia tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla. Glukoosin lisääntynyt erittyminen munuaisten kautta SGLT2: n estämisen kautta johtaa myös osmoottiseen diureesiin, diureettinen vaikutus johtaa systolisen verenpaineen laskuun; glukoosin erittymisen lisääntyminen munuaisissa johtaa kaloreiden häviämiseen ja sen seurauksena ruumiinpainon laskuun.

Vaiheen III tutkimuksissa canagliflozinin käyttö 300 mg: n annoksena ennen ateriaa johti glukoosipitoisuuden lisääntymisen jälkeiseen lisääntymiseen kuin 100 mg: n annoksella. Tämä vaikutus voi johtua osittain suoliston kuljettajan SGLT1 paikallisesta inhibitiosta, kun otetaan huomioon ohimenevästi korkeat kanagliflosiinipitoisuudet suoliston lumenissa ennen lääkkeen imeytymistä (canagliflozin on SGLT1-inhibiittori, jolla on pieni aktiivisuus). Tutkimuksissa ei havaittu glukoosin imeytymistä imeytymiseen kanaglifloziinia käytettäessä.

Kliinisissä tutkimuksissa kanaglifloziinin kerta-annoksen ja toistuvan oraalisen antamisen jälkeen tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla glukoosin munuaiskynnys laski annoksesta riippuvaisella tavalla ja munuaisten glukoosin erittyminen lisääntyi. Glukoosin munuaiskynnyksen alkuarvo oli noin 13 mmol / l, glukoosin 24 tunnin keskimääräisen munuaiskynnyksen suurinta laskua havaittiin käytettäessä kanaglifloziinia annoksella 300 mg 1 kerta / päivä ja vaihteli välillä 4 - 5 mmol / l, mikä osoittaa alhaisen riskin. hypoglykemia hoidon aikana. Kliinisessä tutkimuksessa, joka koski kanagliflosiinia annoksina 100 mg - 300 mg 1 kerran päivässä tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla 16 päivän ajan, glukoosin munuaiskynnyksen lasku ja glukoosin erittyminen munuaisissa oli vakio. Glukoosipitoisuus veriplasmassa laski annoksesta riippuvaisesti ensimmäisestä käyttöpäivästä, jota seurasi plasman glukoosipitoisuuden tasainen lasku tyhjään vatsaan ja syömisen jälkeen.

Canaglifloziinin käyttö kerran 300 mg: n annoksena ennen tyypin 2 diabeteksen saaneiden elintarvikkeiden nauttimista aiheutti glukoosin imeytymisen viivästymisen suolistossa ja postprandiaalisen glykemian vähenemisen munuaisten ja ekstrarenaalisten mekanismien kautta.

Kliinisissä tutkimuksissa 60 terveelle vapaaehtoiselle annettiin kerta-annoksena canagliflozinia 300 mg: n annoksena, canagliflozin-annoksella 1200 mg (4-kertainen suurin suositeltu annos), moksifloksasiinia ja lumelääkettä. QT-ajan merkittävää muutosta ei havaittu.C ei käytettäessä kanaglifloziinia suositellussa 300 mg: n annoksessa eikä kanaglifloziinia käytettäessä 1200 mg: n annoksena. Kun käytetään kanaglifloziiniannosta 1200 mg Cmax Canagliflozina plasmassa oli noin 1,4 kertaa suurempi kuin suurin Css Kun otat kanaglifloziinia annoksena 300 mg 1 kerta / päivä.

Kliinisissä tutkimuksissa canagliflozin-valmisteen käyttö monoterapiana tai yhden tai kahden oraalisen hypoglykeemisen lääkkeen kanssa tapahtuneen hoidon lisäksi johti keskimääräiseen paasto-glykemian muutokseen lähtötilanteesta verrattuna lumelääkkeeseen -1,2 mmol / l -1,9 mmol / l, kun käytettiin canaglifloziinia annoksella 100 mg ja -1,9 mmol / l - -2,4 mmol / l - käytettäessä kanagliflosiinia annoksella 300 mg. Tämä vaikutus oli lähellä maksimiarvoa ensimmäisen hoitopäivän jälkeen ja säilyi koko hoidon ajan.

Kliinisissä tutkimuksissa, jotka koskivat kanagliflosiinin käyttöä monoterapiana tai täydentävänä hoitona yhdelle tai kahdelle suun kautta otettavalle hypoglykeemiselle aineelle, postprandiaalinen glykemia mitattiin sen jälkeen, kun glukoosi toleranssitesti oli suoritettu standardoidulla sekoitetulla aamiaisella. Canagliflozin-valmisteen käytön seurauksena postprandiaalisen glykemian taso laski keskimäärin verrattuna alkuperäiseen tasoon verrattuna lumelääkkeeseen -1,5 mmol / l - -2,7 mmol / l - kun käytettiin canaglifloziinia annoksena 100 mg ja -2,1 mmol / l - -3,5 mmol / l l - käytettäessä kanaglifloziinia ja 300 mg: n annosta glukoosipitoisuuden vähenemisen yhteydessä ennen ateriaa ja postprandiaalisen glykemian tason vaihteluiden vähenemisen yhteydessä.

Canaglifloziinin käytön tutkimukset tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla osoittavat β-solutoiminnan paranemista β-solutoiminnon homeostaasimallin arvioinnin (homeostaattisen mallin 2 arviointiindeksin% B, HOMA2-% B) ja insuliinierityksen nopeuden perusteella. suoritetaan glukoositoleranssitesti sekoitetulla aamiaisella.

Canagliflozin (Canagliflozin)

Sisältö

Venäjän nimi

Aineen latinankielinen nimi on Kanagliflozin

Kemiallinen nimi

Bruttokaava

Farmakologinen aine-aine Kanagliflozin

Nosologinen luokitus (ICD-10)

CAS-koodi

Ominaisuudet Canagliflozin

Hypoglykeeminen oraalinen aine on natriumista riippuvaisen transporterin glukoosityypin 2 (SGLT2) inhibiittori.

farmakologia

On osoitettu, että diabetesta sairastavilla potilailla glukoosin munuaisreaktio on lisääntynyt uudelleen, mikä voi osaltaan lisätä glukoosipitoisuuden jatkuvaa nousua. SGLT2, joka ekspressoituu proksimaalisessa munuaistubuliinissa, on vastuussa suurimmasta osasta glukoosin reabsorptiota putkivalosta.

Canagliflozin on SGLT2-inhibiittori. SGLT2: n estäminen kangagloflosiini vähentää suodatetun glukoosin reabsorptiota ja vähentää glukoosin munuaiskynnystä (PPG), mikä lisää glukoosin erittymistä munuaisissa, mikä johtaa plasman glukoosin vähenemiseen käyttämällä insuliinista riippumatonta mekanismia tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla. munuaisten kautta, inhiboimalla SGLT2: ta, johtaa myös osmoottiseen diureesiin, diureettinen vaikutus johtaa SBP: n vähenemiseen; glukoosin erittymisen lisääntyminen munuaisissa johtaa kaloreiden häviämiseen ja sen seurauksena ruumiinpainon laskuun.

Vaiheen III tutkimuksissa canagliflozinin käyttö 300 mg: n annoksena ennen ateriaa johti glukoosipitoisuuden lisääntymisen jälkeiseen lisääntymiseen kuin 100 mg: n annoksella. Tämä vaikutus voi johtua osittain suoliston kuljettajan SGLT1 paikallisesta inhibitiosta, kun otetaan huomioon ohimenevästi korkeat kanagliflosiinipitoisuudet suoliston lumenissa ennen lääkkeen imeytymistä (canagliflozin on SGLT1-inhibiittori, jolla on pieni aktiivisuus). Tutkimuksissa ei havaittu glukoosin imeytymistä imeytymiseen kanaglifloziinia käytettäessä.

Kliinisissä tutkimuksissa kanaglifloziinin kerta-annoksen ja toistuvan suun kautta antamisen jälkeen potilailla, joilla oli tyypin 2 diabetes, PPG pieneni annoksesta riippuvaisella tavalla ja munuaisten glukoosin erittyminen lisääntyi. PPG: n alkuarvo oli noin 13 mmol / l, PPG: n 24 tunnin keskiarvon suurinta laskua havaittiin käytettäessä canglifloziinia annoksella 300 mg 1 kerran päivässä ja vaihteli välillä 4 - 5 mmol / l, mikä osoittaa alhaisen hypoglykemian riskin hoidon aikana. Canagliflozinin kliinisessä tutkimuksessa annoksina 100 - 300 mg 1 kerran päivässä potilaille, joilla oli tyypin 2 diabetes 16 päivän ajan, PPG: n lasku ja munuaisten glukoosin erittyminen lisääntyivät vakiona. Glukoosipitoisuus veriplasmassa laski annoksesta riippuvaisesti ensimmäisestä käyttöpäivästä, jota seurasi plasman glukoosipitoisuuden tasainen lasku tyhjään vatsaan ja syömisen jälkeen.

Canagliflozinin käyttö 300 mg: n kerta-annoksena ennen diabetesta sairastavien diabetesta sairastavien potilaiden ruokien ottamista viivästyi glukoosin imeytymisessä suolistossa ja postprandiaalisen glykemian vähenemisen kautta munuaisten ja ekstrarenaalisten mekanismien kautta.

Kliinisissä tutkimuksissa 60 terveelle vapaaehtoiselle annettiin kerta-annoksena canagliflozinia 300 mg: n annoksena, canagliflozin-annoksella 1200 mg (4-kertainen suurin suositeltu annos), moksifloksasiinia ja lumelääkettä. QTc-aikavälillä ei tapahtunut merkittäviä muutoksia, kun käytettiin kanaglifloziinia suositellussa 300 mg: n annoksessa tai kun käytettiin kanaglifloziinia 1200 mg: n annoksena. Kun käytetään kanaglifloziiniannosta 1200 mg Cmax Kanagliflozina plasmassa oli noin 1,4 kertaa korkeampi CSS otettuaan 300 mg: n annoksen kerran päivässä.

Glykemia tyhjään vatsaan. Kliinisissä tutkimuksissa canagliflozin-valmisteen käyttö monoterapiana tai yhden tai kahden oraalisen hypoglykeemisen lääkityksen lisäksi johti keskimääräiseen paasto-glykemian muutokseen lähtötasosta verrattuna lumelääkkeeseen -1,2: stä −1,9 mmol / l: iin käytettäessä canagliflozinia annoksena. 100 mg ja -1,9 - −2,4 mmol / l annoksella 300 mg. Tämä vaikutus oli lähellä maksimiarvoa ensimmäisen hoitopäivän jälkeen ja säilyi koko hoidon ajan.

Postprandiaalinen glykemia. Kliinisissä tutkimuksissa, jotka koskivat kanagliflosiinin käyttöä monoterapiana tai täydentävänä hoitona yhdelle tai kahdelle suun kautta otettavalle hypoglykeemiselle aineelle, postprandiaalinen glykemia mitattiin sen jälkeen, kun glukoosi toleranssitesti oli suoritettu standardoidulla sekoitetulla aamiaisella. Canagliflozin-valmisteen käytön seurauksena postprandiaalisen glykemian taso laski keskimäärin verrattuna lähtötasoon verrattuna lumelääkkeeseen -1,5: stä −2,7 mmol / l: iin, kun käytettiin canaglifloziinia 100 mg: n annoksena ja −2,1: stä −3,5 mmol: iin. / L - annoksella 300 mg vastaavasti glukoosikonsentraation vähenemiseen ennen ateriaa ja postprandiaalisen glykemian tason vaihteluiden vähenemisen yhteydessä.

Beeta-solujen toiminta. Canaglifloziinin käytön tutkimukset tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla osoittavat beta-solutoiminnan paranemisen beta-solutoiminnon homeostaasimallin mukaan (homeostaattinen mallin 2 arviointiarvio% B, HOMA2-% B) ja insuliinierityksen nopeuden paraneminen kun suoritetaan glukoositoleranssitesti sekoitetulla aamiaisella.

Canagliflozinin farmakokinetiikka terveillä vapaaehtoisilla on samanlainen kuin Canagliflozinin farmakokinetiikka tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla, kun canagliflozin otettiin 100 ja 300 mg: n annoksina terveille vapaaehtoisille, canflifloziini imeytyy nopeasti, Cmax veriplasmassa saavutetaan 1-2 tunnin kuluessa (keskiarvo Tmax ). Plasma Cmax ja canagliflozinin AUC lisääntyi suhteessa annokseen, kun canaglifosiinia käytettiin annoksina 50 - 300 mg. Näyttävä äärellinen t1/2 oli 10,6 ja 13,1 tuntia, kun kanaglifloziinia käytettiin 100 ja 300 mg: n annoksina. Tasapainotila saavutettiin 4-5 vuorokautta canagliflozin-hoidon alkaessa annoksella 100 tai 300 mg 1 kerran päivässä.

Canagliflozinin farmakokinetiikka ei riipu ajasta, vaan kertyminen plasmassa saavuttaa 36% toistuvan annon jälkeen.

Imua. Canagliflozinin keskimääräinen absoluuttinen hyötyosuus on noin 65%. Syömättömien elintarvikkeiden syöminen ei vaikuta canagliflozinin farmakokinetiikkaan; siksi kanaglifloziinia voidaan ottaa ruuan kanssa tai ilman. Ottaen kuitenkin huomioon, että canagliflozin kykenee vähentämään glukoosin imeytymisen hidastumisesta johtuvaa postprandiaalisen glykemian lisääntymistä, on suositeltavaa ottaa canagliflozinia ennen ensimmäistä ateriaa.

Jakeluun. Medium VSS Terveillä vapaaehtoisilla yhden kerta-infuusion jälkeen canaglyflozina oli 119 litraa, mikä viittaa laajaan jakautumiseen kudoksissa. Kanaglifloziini sitoutuu suurelta osin plasman proteiineihin (99%), pääasiassa albumiiniin. Kommunikaatio proteiinien kanssa ei ollut riippuvainen plasman kanaglifloziinin pitoisuudesta eikä se muuttunut merkittävästi potilailla, joilla oli munuaisten tai maksan vajaatoiminta.

Aineenvaihduntaa. O-glukuronidaatio on pääasiallinen keino kangagloflosiinin metaboloitumiseen. Glukuronidaatio tapahtuu pääasiassa, kun UGT1A9 ja UGT2B4 osallistuvat kahteen inaktiiviseen O-glukuronidimetaboliitiin. Canaglifloziinin CYP3A4-välitteinen (hapettava) metabolia ihmiskehossa on minimaalista (noin 7%).

Peruuttamista. 14 C-kanaglifloziinin terveiden vapaaehtoisten yhden annoksen suun kautta antamisen jälkeen 41,5; 7 ja 3,2% annetusta radioaktiivisesta annoksesta havaittiin ulosteissa, kuten cangliflozin, hydroksyloitunut metaboliitti ja O-glukuronidimetaboliitti. Canaglifloziinin enterohepaattinen kierto oli vähäistä.

Noin 33% annetusta radioaktiivisesta annoksesta havaittiin virtsassa, lähinnä O-glukuronidin metaboliittien muodossa (30,5%). Munuaiset erittivät alle 1% annoksesta muuttumattomana kanaglifloziinina. Munuaispuhdistuma kanagliflosiinin kanssa annoksina 100 ja 300 mg vaihteli 1,3 - 1,55 ml / min.

Canagliflozin kuuluu lääkkeisiin, joilla on alhainen puhdistuma, keskimääräinen systeeminen puhdistuma on noin 192 ml / min terveillä henkilöillä a / a: n jälkeen.

Erityiset potilasryhmät

Potilaat, joilla on munuaisten vajaatoiminta. Munuaisten vajaatoiminta ei vaikuttanut C: henmax kanagliflozina. Verrattuna terveisiin vapaaehtoisiin kanaglifloziinin AUC-seerumin indikaattori potilailla, joilla oli lievä, keskivaikea ja vaikea munuaisten vajaatoiminta, kasvoi noin 15, 29 ja 53%, mutta oli sama terveillä vapaaehtoisilla ja potilailla, joilla oli loppuvaiheen CRF. Tätä canagliflozin AUC-arvon nousua ei pidetty kliinisesti merkittävänä.

Potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta, loppuvaiheen CRF, ei ole suositeltavaa käyttää canaglifloziinia dialyysipotilailla. Kanaglifloziinin ei odoteta olevan tehokas näillä potilailla.

Canaglifloziinin poistaminen dialyysillä oli minimaalinen.

Potilaat, joilla on heikentynyt maksan toiminta. Canagliflozin-valmisteen 300 mg: n kerta-annoksen jälkeen potilailla, joilla on normaali maksan toiminta-aste, Child-Pugh-asteikolla (lievän vakavuuden maksan toimintahäiriö) indikaattorit maksan toimintahäiriö-luokkaan A (C-arvot) Cmax ja AUC lisääntyi 7 ja 10%, ja laski 4% ja kasvoi 11% potilailla, joilla oli heikentynyt maksan toimintoluokka B Child-Pugh-asteikolla (maksan vajaatoiminta oli kohtalaisen vakava). Näitä eroja ei pidetä kliinisesti merkittävinä. Annoksen säätämistä potilailla, joilla on lievä tai kohtalainen maksan vajaatoiminta, ei tarvita. Potilailla, joilla on vakava maksan toimintahäiriö (C-luokka Child-Pugh-asteikolla), ei ole kliinistä kokemusta canagliflozinista, joten canagliflozin on vasta-aiheinen tässä potilasryhmässä.

Iäkkäät potilaat (> 65 vuotta). Väestöpohjaisen farmakokineettisen analyysin tulosten mukaan iällä ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta canagliflozinin farmakokinetiikkaan.

Lapset (14 C-kanaglifloziinia terveillä vapaaehtoisilla 51,5; 7 ja 3,2% radioaktiivisesta annoksesta havaittiin ulosteessa, kuten kanaglifloziini, hydroksyloitunut metaboliitti ja O-glukuronidimetaboliitti. Canaglifloziinin enterohepaattinen kierto oli merkityksetön.

Noin 33% hyväksytystä radioaktiivisesta annoksesta erittyi virtsaan, pääasiassa O-glukuronidimetaboliitina (30,5%). Alle 1% annoksesta erittyi virtsaan muuttumattomana kanaglifloziinina. Canagliflozinin munuaispuhdistuma annoksina 100 ja 300 mg vaihteli 1,3 - 1,55 ml / min.

Canaglifloziinin keskimääräinen systeeminen puhdistuma oli noin 192 ml / min terveillä vapaaehtoisilla iv-antamisen jälkeen.

Erityiset potilasryhmät

Munuaisten vajaatoiminta. Yhden annoksen avoimessa tutkimuksessa 200 mg: n Canagliflozinin farmakokinetiikkaa arvioitiin potilailla, joilla oli vaihtelevaa munuaisten vajaatoimintaa (luokitus käyttäen MDRD-eGFR-kaavaa) ja terveitä vapaaehtoisia.

Munuaisten vajaatoiminta ei vaikuttanut C: henmax kanagliflozina. Verrattuna terveisiin vapaaehtoisiin (N = 3, eGFR ≥90 ml / min / 1,73 m2), canagliflozinin plasman AUC kasvoi noin 15, 29 ja 53% potilailla, joilla oli lievä (N = 10), kohtalainen (N = 9) ja vaikea (N = 10) munuaisten vajaatoiminta (eGFR 60: sta 2: een), mutta se oli samanlainen potilailla, joilla oli loppuvaiheen CRF (N = 8) ja terveitä vapaaehtoisia. AUC: n lisääntymisellä tällaisissa mitoissa ei havaittu olevan kliinistä merkitystä. Farmakodynaaminen vaste canaglyflozinille pienenee munuaisten vajaatoiminnan vakavuuden lisääntyessä (ks. ”Varotoimet”).

Canaglyflozin erittyy hieman hemodialyysin kautta.

Maksan vajaatoiminta. Verrattuna yksilöihin, joilla on normaali maksan toiminta, geometristen keskiarvojen C suhdemax ja AUC Canagliflozin oli 300 mg: n kerta-annoksen ottamisen jälkeen 107 ja 110% A-luokan potilailla Child-Pugh-asteikolla (lievä maksan vajaatoiminta) ja 96 ja 111% B-luokan potilailla Child-Pugh-asteikolla (kohtalainen maksan vajaatoiminta).

Näitä eroja ei pidetä kliinisesti merkittävinä. Kliiniset kokemukset C-luokan potilaista on puutteellisia Child-Pugh-asteikolla (vaikea maksan vajaatoiminta).

Muut potilasryhmät. 1526 potilaasta kerättyjen väestöpohjaisten farmakokineettisten tutkimusten analyysin perusteella ikä, painoindeksi / kehon massa, sukupuoli ja rotu eivät vaikuta kliinisesti merkittävästi kanagliflosiinin farmakokinetiikkaan.

Canaglifloziinin farmakokinetiikkaa lapsilla ei ole tutkittu.

Aineen Canagliflozin käyttö

Tyypin 2 diabetes aikuisilla yhdistettynä ruokavalioon ja liikuntaan, jolla parannetaan sokeritason kontrollia monoterapiana tai osana yhdistelmähoitoa muiden hypoglykeemisten aineiden, myös insuliinin, kanssa.

Vasta

Yliherkkyys, tyypin 1 diabetes, diabeettinen ketoasidoosi, vaikea munuaisten vajaatoiminta, vaikea maksan vajaatoiminta, raskaus ja imetys, alle 18-vuotiaat lapset.

Käyttö raskauden ja imetyksen aikana

FDA-C: n sikiön toiminnan luokka

Canaglifloziinin käyttöä raskaana olevilla naisilla ei ole tutkittu. Eläinkokeissa ei ole osoitettu suoraa tai epäsuoraa myrkyllistä vaikutusta lisääntymisjärjestelmään. Canagliflozinan käyttö on vasta-aiheista raskauden aikana.

Canagliflozin on vasta-aiheinen imetyksen aikana naisille, koska prekliinisten tutkimusten aikana saatujen farmakodynaamisten / toksikologisten tietojen mukaan canagliflozin siirtyy äidinmaitoon.

Kanagliflozin-aineen sivuvaikutukset

Tiedot haittavaikutuksista, joita on havaittu kliinisissä tutkimuksissa, joita saatiin kanagliflosiinilla (mukaan lukien monoterapia ja metformiini-, metformiini- ja sulfonyyliureajohdannaisten sekä metformiinin ja pioglitatsonin hoito) ≥ 2%: n esiintymistiheys, on järjestetty suhteessa kunkin elimen järjestelmään riippuen esiintymistiheydestä. seuraava luokitus: hyvin usein (≥1 / 10); Näillä haittavaikutuksilla on usein (≥1 / 100, 2) ja yli 75-vuotiailla potilailla suurempi esiintyvyys. Kun suoritetaan sydän- ja verisuoniriskejä koskeva tutkimus, vakavien haittavaikutusten esiintymistiheys, joka liittyi verisuonitilavuuden vähenemiseen, ei lisääntynyt käytettäessä canglifloziinia, ja tapaukset, joissa hoito lopetettiin tämäntyyppisten haittavaikutusten kehittymisen vuoksi, olivat harvinaisia.

Hypoglykemia, kun sitä käytetään insuliinihoidon lisänä tai tehostamalla sen eritystä

Canagliflozinin käyttö insuliini- tai sulfonyyliureajohdannaisten hoitoon on liitetty hypoglykemian esiintyvyyden lisääntymiseen. Tämä on sopusoinnussa hypoglykemian taajuuden odotetun kasvun kanssa tapauksissa, joissa lääkettä, jonka käyttöä ei liity tämän tilan kehittymiseen, lisätään insuliiniin tai lääkkeisiin, jotka lisäävät sen eritystä (esimerkiksi sulfonyyliureajohdannaiset).

Laboratorion parametrien muutokset

Lisääntynyt seerumin kaliumpitoisuus. 4,4%: lla potilaista, jotka saivat 100 mg canagliflozinia, 7%: lla potilaista, jotka saivat 300 mg kanaglifloziinia, ja 4%: lla potilaista, jotka saivat 300 mg kanaglifloziinia, havaittiin kohonneita seerumin kaliumpitoisuuksia (> 5,4 mekv / l ja 15% korkeampi kuin alkupitoisuus)., 8% plaseboa saaneista potilaista. Toisinaan seerumin kaliumpitoisuus kasvoi voimakkaammin keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla, joilla oli aiemmin ollut kaliumpitoisuuden nousu ja / tai jotka saivat useita lääkkeitä, jotka vähentävät kaliumia (kaliumia säästäviä diureetteja ja ACE: n estäjiä). Yleensä kaliumpitoisuuden nousu oli ohimenevää eikä vaati erityistä hoitoa.

Lisääntynyt seerumin kreatiniini- ja ureapitoisuus. Ensimmäisten 6 viikon kuluttua hoidon aloittamisesta kreatiniinin pitoisuus kasvoi hieman (30%) verrattuna alkuperäiseen tasoon, joka havaittiin hoidon kaikissa vaiheissa, oli 2% kanaglifloziinilla 100 mg, 4,1% kanaglifloziiniannoksella 300 mg ja 2,1% lumelääkkeellä. Nämä glomerulaarisen suodatusnopeuden vähenemiset olivat usein ohimeneviä ja tutkimuksen loppuun mennessä vähäisemmillä potilailla havaittiin samanlainen glomerulaarisen suodatusnopeuden lasku. Kohtalaisen vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden yhdistetyn analyysin mukaan potilaiden osuus, joilla glomerulusfiltraation nopeus (> 30%) pieneni merkittävästi verrattuna hoidon alkuvaiheeseen, oli 9,3% ja 100 mg kanaglifloziinia. 12,2%, kun sitä käytettiin 300 mg: n annoksena, ja 4,9% lumelääkettä annettaessa. Canagliflozin-hoidon lopettamisen jälkeen nämä laboratorioindeksien muutokset kehittyivät positiivisesti tai palautuivat alkuperäiseen tasoon.

LDL-pitoisuuden lisääminen. Canagliflozin-valmistetta käytettäessä havaittiin LDL-pitoisuuden annoksesta riippuva nousu. LDL-tasojen keskimääräiset muutokset lähtötilanteesta verrattuna lumelääkkeeseen olivat 0,11 mmol / l (4,5%) ja 0,21 mmol / l (8%) ja 100 mg: n ja 300 mg: n annoksilla. LDL-keskiarvon keskiarvot olivat 2,76; 2,7 ja 2,83 mmol / l käytettäessä kanaglifloziinia annoksina 100 ja 300 mg ja lumelääkkeellä.

Lisääntynyt hemoglobiinipitoisuus. Kun kanaglifloziinia käytettiin 100 ja 300 mg: n annoksina, hemoglobiinipitoisuuden keskimääräinen prosentuaalinen muutos kohosi hieman lähtötilanteesta (3,5 ja 3,8%) verrattuna pieneen laskuun lumelääkeryhmässä (-1,1%). Erytrosyyttien lukumäärän ja hematokriitin keskimääräisen prosentuaalisen muutoksen prosentuaalinen muutos kasvoi vertailukelpoisella tasolla. Useimmilla potilailla hemoglobiinipitoisuuden nousu (> 20 g / l) havaittiin 6%: lla potilaista, jotka saivat 100 mg canaglifloziinia, 5,5% potilaista, jotka saivat 300 mg canaglifloziinia ja 1% lumelääkettä saaneista potilaista.. Suurin osa arvoista pysyi normaalialueella.

Seerumin virtsahappopitoisuuden väheneminen. Kun kanaglifloziinia käytettiin 100 ja 300 mg: n annoksina, keskimääräinen virtsahappopitoisuus laski kohtalaisen laskun jälkeen (–10,1 ja –10,6%) verrattuna lumelääkkeeseen, ja keskimääräinen pitoisuus kasvoi hieman perusviivasta (1, 9%). Seerumin virtsahappopitoisuuden lasku kanaglifloziiniryhmissä oli suurin tai lähellä maksimia kuudennella viikolla ja säilyi koko hoidon ajan. Virtsassa havaittiin ohimenevää virtsahappopitoisuutta. Canaglifloziinin käytön yhdistetyn analyysin tulosten mukaan 100 ja 300 mg: n annoksissa osoitettiin, että nefrolitiaasin esiintyvyys ei lisääntynyt.

CCC: n turvallisuus

Kanaglifloziinilla ei lisääntynyt kardiovaskulaarista riskiä verrattuna lumelääkeryhmään.

Seuraavat tärkeät haittavaikutukset on kuvattu alla ja muissa tämän kuvauksen osissa:

- hypotensio (ks. "Varotoimet");

- munuaisten vajaatoiminta (ks. "Varotoimet");

- hyperkalemia (ks. "Varotoimet");

- hypoglykemia, jossa käytetään samanaikaisesti insuliinia ja sen erityksen stimulantteja (ks. "Varotoimet");

- sukupuolielinten sieni-infektiot (ks. "Varotoimet");

- yliherkkyysreaktiot (ks. "Varotoimet");

- luunmurtumat (ks. ”Varotoimet”);

- LDL-pitoisuudet (ks. ”Varotoimet”).

Kliinisten tutkimusten tulokset

Koska kliiniset tutkimukset suoritettiin erilaisilla olosuhteilla, näissä tutkimuksissa havaittu haittavaikutusten esiintymistiheys ei välttämättä ole sama kuin muissa tutkimuksissa ja kliinisessä käytännössä havaittu.

Lumekontrolloitujen tutkimusten yhdistelmä

4 lumelääkekontrolloitua kliinistä tutkimusta tehtiin 26 viikon ajan. Yhdessä tutkimuksessa kanaglifloziinia käytettiin monoterapiana ja kolmessa tutkimuksessa - lisähoitona - metformiiniin, metformiiniin + sulfonyyliureajohdannaiseen tai metformiiniin + pioglitatsooniin. Yhteensä 1667 potilasta sai kanaglifloziinia, keskimääräinen kanagliflosiinialtistus oli 24 viikkoa. Potilaille, jotka saivat kerran päivässä kanagliflosiinia annoksena 100 mg (N = 833), 300 mg (N = 834) tai lumelääkkeellä (N = 646). Potilaiden keski-ikä väestössä oli 56 vuotta ja 2% potilaista yli 75%. Miesten osuus väestöstä oli 50%, 72% potilaista kuului valkoihoisille, 12% oli aasialaisille ja 5% negroidille tai afroamerikkalaisille. Kliinisten tutkimusten alussa kaikilla potilailla oli keskimäärin 7,3 vuotta diabetesta, keskimääräinen HbA-pitoisuus1c 8%: lla ja 20%: lla oli diabeteksesta johtuvia mikrovaskulaarisia komplikaatioita. Munuaisten toiminta kliinisten tutkimusten alussa oli normaalia tai kohtalaisen heikentynyttä (glomerulaarisen suodatusnopeuden keskiarvo munuaisissa kreatiniinin, eGFR: n, 88 ml / min / 1,73 m 2) tasolla.

Seuraavassa esitetään yhteenveto kanagliflosiinin käyttöön liittyvistä yleisistä haittavaikutuksista ja havaittiin näiden neljän lumekontrolloidun tutkimuksen aikana. Alla lueteltuja haittavaikutuksia ei havaittu kliinisissä tutkimuksissa, niitä esiintyi useammin kanaglofosiinia käytettäessä kuin lumelääkettä, ja niitä havaittiin ≥ 2%: lla potilaista, jotka saivat 100 tai 300 mg canagliflozinia. Tiedot annetaan prosentteina; Ensimmäinen numero on lumeryhmä (N = 646), toinen on ne, jotka ottivat 100 mg canaglifloziinia (N = 833) ja kolmas, joka otti 300 mg canaglifloziinia (N = 834).

Naisten sukupuolielinten sieni-infektiot (sisältävät seuraavat määritelmät: vulvovaginaalinen kandidiaasi, vulvovaginaalinen sieni-infektio, vulvovaginiitti, emättimen infektio, vulvitis ja sukupuolielinten sieni-infektio; prosenttiosuus lasketaan naispotilaiden lukumäärällä kussakin ryhmässä nimittäjänä - lumelääke (N = 312), kanaglifloziini 100 mg (N = 425) ja kanaglifloziini 300 mg (N = 430): 3,2, 10,4 ja 11,4%.

Virtsatieinfektiot (mukaan lukien seuraavat määritelmät: virtsatieinfektio, kystiitti, munuaisinfektio ja urosepsio): 4; 5,9 ja 4,3%.

Lisääntynyt virtsaaminen (sisältää seuraavat määritelmät: polyuria, pollakiuria, virtsan määrän lisääntyminen, virtsaamisen jatkuva virtsaaminen ja nokturia): 0,8; 5,3 ja 4,6%.

Miesten sukupuolielinten sieni-infektiot (sisältävät seuraavat määritelmät: balaniitti tai balanoposthitis, kandidalibaniitti ja sukupuolielinten sieni-infektio; prosenttiosuus lasketaan kullakin ryhmällä olevien urospotilaiden lukumäärällä nimittäjänä - lumelääke (N = 334), kanaglifloziini 100 mg (N = 408) ) ja canagliflozin 300 mg (N = 404): 0,6, 4,2 ja 3,7%.

Vulvovaginaalinen kutina: 0; 1,6 ja 3%.

Jano (sisältää seuraavat määritelmät: jano, suun kuivuminen ja polydipsia): 0,2; 2,8 ja 2,3%.

Pahoinvointi: 1,5; 2,2 ja 2,3%.

Toinen yleinen haittavaikutus, joka esiintyi useammin potilailla, jotka käyttivät 100 mg: n (1,8%) ja 300 mg: n (1,7%) kanaglifloziinia kuin lumelääkeryhmässä (0,8%), oli vatsakipu.

Kliiniset tutkimukset, joissa on lumelääke ja aktiivinen kontrolli

Myös suuria potilaita, jotka osallistuivat kliinisiin tutkimuksiin lumelääkekontrollilla ja aktiivisella kontrollilla, arvioitiin myös haittavaikutusten varalta.

Seuraavassa esitetään yhteenveto kahdeksasta kliinisestä tutkimuksesta, joihin osallistui 6177 potilasta, jotka saivat kanaglifloziinia. Keskimääräinen altistuminen canagliflozinille oli 38 viikkoa, 1832 potilasta sai yli 50 viikkoa canagliflozinia. Potilaat saivat canagliflozinia annoksena 100 mg (N = 3092), 300 mg (N = 3085) tai vertailulääkettä (N = 3262) 1 kerran päivässä. Potilaiden keski-ikä väestössä oli 60 vuotta, 5% potilaista oli yli 75-vuotiaita. Miesten osuus väestöstä oli 58 prosenttia, 73 prosenttia potilaista kuului valkoihoisille, 16 prosenttia oli Aasian ja 4 prosenttia negroidista tai afroamerikkalaisesta. Kliinisten tutkimusten alkaessa kaikkien potilaiden diabeteksen keskiarvo oli 11 vuotta, keskimääräinen HbA-pitoisuus1c 8%: lla ja 33%: lla oli diabeteksesta johtuvia mikrovaskulaarisia komplikaatioita. Munuaisten toiminta kliinisten tutkimusten alussa oli normaalia tai lievästi heikentynyt (keskimääräinen glomerulussuodatusnopeus munuaisissa veren kreatiniinille, eGFR, 81 ml / min / 1,73 m 2).

Tässä 8 kliinisessä tutkimuksessa havaittujen yleisten haittavaikutusten tyyppi ja esiintymistiheys olivat yhdenmukaisia ​​edellä mainittujen lumekontrolloitujen tutkimusten kanssa. Edellä esitetyn lisäksi myös canagliflozinin käyttö liittyi tällaisiin haittavaikutuksiin, kuten lisääntynyt väsymys (1,7% vertailulääkkeellä ja 2,2 ja 2% canagliflozinilla 100 ja 300 mg) ja vahvuuden tai energian menetys ( asteenia) (0,6% vertailulääkkeelle ja 0,7 ja 1,1% kanaglifloziinille annoksella 100 ja 300 mg).

Haimatulehdus (akuutti tai krooninen) oli 0,9; 2,7 ja 0,9 / 1000 potilasvuotta altistusta vertailulääkkeelle ja canagliflozinille 100 ja 300 mg.

Yliherkkyyteen liittyviä haittavaikutuksia (mukaan lukien punoitus, ihottuma, kutina, nokkosihottuma ja angioedeema) esiintyi 3: ssa; 3,8% ja 4,2% potilaista, jotka saivat vertailulääkettä ja kanaglifloziinia annoksella 100 ja 300 mg. Viidellä potilaalla havaittiin vakavia yliherkkyysreaktioita kanaglifloziinin käytön yhteydessä, mukaan lukien 4 urtikariaa ja 1 diffuusion ihottuma ja urtikaria, jotka tapahtuivat muutaman tunnin kuluessa canagliflozin-hoidon aloittamisesta. Näistä potilaista 2 henkilöä lopetti kanaglifloziinin käytön. Yhdellä potilaalla, jolla oli nokkosihottuma, esiintyi uusiutumista kanaglifloziinin uudelleen aloittamisen jälkeen.

Valoherkkyyteen (mukaan lukien valoherkkyysreaktio, polymorfinen fotodermatiitti ja auringonpolttama) liittyvät haittavaikutukset tapahtuivat 0,1; 0,2 ja 0,2% potilaista, jotka saivat vertailulääkettä ja kanaglifloziinia annoksella 100 ja 300 mg.

Alla on lueteltu muita haittavaikutuksia, joita esiintyi useammin kangagloflosiinin kanssa kuin vertailulääkettä.

Haittavaikutukset, jotka liittyvät solujen välisen nesteen määrän vähenemiseen

Canagliflozin aiheuttaa osmoottista diureesia, joka voi johtaa laskimonsisäisen tilavuuden vähenemiseen. Kliinisissä tutkimuksissa canagliflozin-hoitoon liittyi annoksesta riippuvaisten haittavaikutusten määrä, joka liittyi solunulkoisen nesteen määrän vähenemiseen (esimerkiksi hypotensio, posturaalinen huimaus, ortostaattinen hypotensio, pyörtyminen ja kuivuminen). Tämä nousu havaittiin potilailla, jotka saivat 300 mg kanaglifloziinia. Suurin intercellulaarisen nesteen tilavuuden vähenemiseen liittyvien haittavaikutusten lisääntyminen liittyi kolmeen tekijään: silmukka-diureettien, kohtalaisen munuaisten vajaatoiminnan (eGFR 30 - 2) ja 75-vuotiaiden ja vanhempien käyttöön (ks. "Varotoimet"). Niiden potilaiden prosenttiosuus, joille havaittiin vähintään yksi haittavaikutus, joka liittyi solujen välisen nesteen määrän vähenemiseen (kahdeksan kliinistä tutkimusta), oli (lääkkeen vertailu, mukaan lukien lumelääke, kanaglifloziini 100 mg ja kanaglifloziini 300 mg):

- väestö on 1,5; 2,3 ja 3,4%;

- 75-vuotiaat ja sitä vanhemmat potilaat - 2,6; 4,9 ja 8,7%;

- potilaat, joilla on eGFR 2 - 2,5; 4,7 ja 8,1%;

- potilaat, jotka käyttävät silmukan diureetteja - 4,7; 3,2 ja 8,8%.

Kaikilla potilailla voisi olla useampi kuin yksi edellä mainituista riskitekijöistä.

Yhdeksässä kliinisessä tutkimuksessa, joissa keskimäärin 85 viikkoa hoidettiin canaglifloziinia, niiden potilaiden osuus, joilla oli lasku, oli 1,3; 1,5 ja 2,1% vertailulääkkeen ja kanaglifloziinin ottamiseksi annoksella 100 ja 300 mg. Potilaille havaittiin eniten laskevien tapausten riskiä ensimmäisten hoitojaksojen aikana.

Munuaisten vajaatoiminta

Canaglifloziinin käyttö liittyi seerumin kreatiniinipitoisuuksien riippuvaan annokseen ja siihen liittyvään laskuun eGFR-tasoilla. Tällaisten tapausten keskimääräinen lukumäärä oli suurempi potilailla, joilla oli kohtalainen munuaisten vajaatoiminta, kliinisiin tutkimuksiin saakka.

Neljässä plasebokontrolloidussa tutkimuksessa, joissa potilaalla oli normaali tai lievä munuaisten vajaatoiminta ennen testausta, niiden potilaiden osuus, jotka kokivat vähintään yhden merkittävän munuaisten vajaatoimintatapauksen (eGFR 2 ja 30% alkuperäisen tason alapuolella), olivat 2, 1; 2 ja 4,1% lumelääkeryhmässä ja potilailla, jotka saivat vastaavasti 100 ja 300 mg canaglifloziinia. Hoidon kulun lopussa havaittiin merkittävä munuaisten toiminnan heikkeneminen 0,5: ssä; 0,7 ja 1,4% lumelääkettä saaneista potilaista, kanaglifloziini 100 ja 300 mg.

Kliinisissä tutkimuksissa, joissa oli keskivaikea munuaisten toimintahäiriö (eGFR: n alkuarvo 30: sta 2: een, eGFR: n keskimääräinen alkuarvo on 39 ml / min / 1,73 m 2), niiden potilaiden osuus, jotka ovat kokeneet vähintään yhden merkittävän munuaistoiminnan heikkenemisen ( eGFR on 30% alemman tason alapuolella), oli 6,9; 18 ja 22,5% lumelääkeryhmässä ja potilailla, jotka saivat vastaavasti 100 ja 300 mg canaglifloziinia. Hoidon kulun lopussa havaittiin merkittävä munuaisten toiminnan heikkeneminen 4.6: ssa; 3,4 ja 2,2% potilaista, jotka saivat lumelääkettä, kanaglifloziini 100 ja 300 mg. Potilaiden, joilla on kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (N = 1085) ja alkuvaiheen eGFR-taso 30 - 2 (keskimääräinen alku eGFR-arvo 48 ml / min / 1,73 m 2), merkitsevää munuaisten vajaatoimintaa sairastavien tapausten kokonaismäärä oli pienempi, mutta annoksesta riippuva t tällaisten tapausten määrä lisääntyi verrattuna lumelääkkeeseen.

Canaglifloziinin käyttö liittyi munuaisten vajaatoimintaan liittyvien haittavaikutusten lisääntymiseen (esimerkiksi kreatiniinipitoisuuden nousu veressä, glomerulaarisen suodatusnopeuden lasku, munuaisten vajaatoiminnan väheneminen ja munuaisten vajaatoiminta), erityisesti potilailla, joilla on kohtalainen munuaisten vajaatoiminta.

Tässä tutkimusten ryhmässä munuaisten toimintaan liittyvien haittavaikutusten ilmaantuvuus keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla oli 3,7; 8,9 ja 9,3% ryhmissä, jotka saivat lumelääkettä, kanaglifloziini 100 ja 300 mg. Hoidon lopettamista munuaisten vajaatoimintaan liittyvien haittavaikutusten takia vaadittiin 1: ssä; 1,2 ja 1,6% tapauksista ryhmissä (ks. ”Varotoimet”).

Sukuelinten sieni-infektiot

Neljässä lumekontrolloidussa tutkimuksessa 3.2 sukupolvessa esiintyi naisten sukupuolielinten sieni-infektioita (esim. Vulvovaginaalinen sieni-infektio, vulvovaginaalinen kandidiaasi ja vulvovaginiitti); 10,4 ja 11,4% potilaista, jotka saivat lumelääkettä, kanaglifloziinia 100 ja 300 mg. Potilaat, joilla on ollut sukupuolielinten sieni-infektioita, olivat herkempiä näiden haittavaikutusten kehittymiselle vasteena Canagliflozinin käyttöön. Potilaat, joille kehittyi sukuelinten elimistö sieni-infektio vasteena Canagliflozinin käyttöön, olivat todennäköisempiä, että ne toipuivat ja tarvitsivat hoitoa suun kautta tai paikallisilla sienilääkkeillä. 0% lumelääkeryhmässä olevista naisista ja 0,7% canaglifloziinia saaneista naisista tarvitsi hoitoa sukupuolielinten sieni-infektioiden vuoksi (ks. ”Varotoimet”).

Tässä neljässä plasebokontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa oli sukupuolielinten sieni-infektioita (esim. Kandidaalinen balaniitti, balanoposthitis) 0,6; 4,2 ja 3,7% lumelääkettä saaneista miehistä, canagliflozin 100 ja 300 mg. Miesten sukupuolielinten infektioita havaittiin tavallisesti useammin miehillä, jotka eivät suorittaneet ympärileikkausta, ja miehillä, joilla oli historiaan balaniitti tai balanoposthitis. Miehet, jotka kehittivät sukuelinten elimistön sieni-infektion vasteena Canagliflozinin käyttöön, olivat todennäköisemmin toistuvia infektioita (22%, jotka ottivat canagliflozinia lumelääkeryhmään verrattuna) ja jotka tarvitsivat suun kautta tai paikallisilla sienilääkkeillä ja mikrobilääkkeillä kuin lääkettä saaneilla potilailla vertailun.

Miehillä sellaisten potilaiden osuus, jotka tarvitsivat sukupuolielinten sieni-infektioiden vuoksi hoidon lopettamisen, oli 0% lumelääkeryhmässä ja 0,5% canaglifloziinin ryhmässä. Yhdeksässä 8 kontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa havaittiin 0,3% fimoositapauksista potilailla, joilla ei ole ympärileikkausta ja canflifloziinia, ja 0,2% tapauksista, jotka vaativat ympärileikkausta fimoosin hoitoon (ks. "Varotoimet").

Kaikissa kliinisissä tutkimuksissa hypoglykemia määritettiin mikä tahansa tapahtumaan, joka liittyy oireisiin, joissa biokemiallinen hypoglykemia on dokumentoitu (glukoosipitoisuus on ≤70 mg / dl). Vaikea hypoglykemia määritettiin hypoglykemiaan liittyvänä tapahtumana, kun potilas tarvitsi toisen henkilön apua toipumisen vuoksi, tajunnan menetyksen tai akuutin hyökkäyksen vuoksi (riippumatta siitä, oliko biokemiallisesti dokumentoitu matala glukoosin episodi). Kliinisissä tutkimuksissa, joissa hoidettiin yksilöllistä hoitoa, hypoglykemian jaksoja esiintyi useammin, kun insuliinia tai sulfonyyliureaa annettiin samanaikaisesti (ks. ”Varotoimet”). Hypoglykemian tapaukset kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa on tiivistetty alla. Ensimmäinen numero on sellaisten potilaiden lukumäärä, joilla esiintyi hypoglykemiaa; suluissa - prosenttiosuus tietyn ryhmän osallistujien määrästä.

Monoterapia canaglofloziinilla, kokonaistapaukset: lumelääke (N = 192) - 5 (2,6%); kanaglifloziini 100 mg (N = 195) - 7 (3,6%); Kanaglifloziini 300 mg (N = 197) - 6 (3%).

Canagliflozin yhdessä metformiinin kanssa (26 viikkoa), kaikissa tapauksissa: lumelääke (N = 183) - 3 (1,6%); kanaglifloziini 100 mg (N = 368) - 16 (4,3%); Kanaglifloziini 300 mg (N = 367) - 17 (4,6%).

Canagliflozin yhdistettynä metformiiniin (26 viikkoa), vakavat tapaukset: lumelääke (N = 183) - 0 (0%); kanaglifloziini 100 mg (N = 368) -1 (0,3%); Kanaglifloziini 300 mg (N = 367) -1 (0,3%).

Canagliflozin yhdessä metformiinin kanssa (52 viikkoa), kaikissa tapauksissa: lumelääke (N = 482) - 165 (34,2%); kanaglifloziini 100 mg (N = 483) - 27 (5,6%); Kanaglifloziini 300 mg (N = 485) - 24 (4,9%).

Canagliflozin yhdistelmänä metformiinin kanssa (52 viikkoa), vakavat tapaukset: lumelääke (N = 482) - 15 (3,1%); kanaglifloziini 100 mg (N = 483) -2 (0,4%); Kanaglifloziini 300 mg (N = 485) - 3 (0,6%).

Canagliflozin yhdessä sulfonyyliurean kanssa (18 viikkoa), kaikissa tapauksissa: lumelääke (N = 69) - 4 (5,8%); kanaglifloziini 100 mg (N = 74) - 3 (4,1%); Kanaglifloziini 300 mg (N = 72) - 9 (12,5%).

Canagliflozin yhdessä metformiinin ja sulfonyyliurean kanssa (26 viikkoa), kaikissa tapauksissa: lumelääke (N = 156) - 24 (15,4%); kanaglifloziini 100 mg (N = 157) - 43 (27,4%); Kanaglifloziini 300 mg (N = 156) - 47 (30,1%).

Canagliflozin yhdessä metformiinin ja sulfonyyliurean kanssa (26 viikkoa), vakavat tapaukset: lumelääke (N = 156) - 1 (0,6%); kanaglifloziini 100 mg (N = 157) -1 (0,6%); Kanaglifloziini 300 mg (N = 156) - 0.

Canagliflozin yhdistelmänä metformiinin ja sulfonyyliurean kanssa (52 viikkoa), kaikissa tapauksissa: lumelääke (N = 378) - 154 (40,7%); kanaglifloziini 300 mg (N = 377) - 163 (43,2%).

Canagliflozin yhdessä metformiinin ja sulfonyyliurean kanssa (52 viikkoa), vakavat tapaukset: lumelääke (N = 378) - 13 (3,4%); Kanaglifloziini 300 mg (N = 377) - 15 (4%).

Canagliflozin yhdessä metformiinin ja pioglitatsonin kanssa (26 viikkoa), kaikissa tapauksissa: lumelääke (N = 115) - 3 (2,6%); kanaglifloziini 100 mg (N = 113) - 3 (2,7%); Kanaglifloziini 300 mg (N = 114) - 6 (5,3%).

Canagliflozin yhdessä insuliinin kanssa (18 viikkoa), kaikissa tapauksissa: lumelääke (N = 565) - 208 (36,8%); kanaglifloziini 100 mg (N = 566) - 279 (49,3%); Kanaglifloziini 300 mg (N = 587) - 285 (48,6%).

Canagliflozin yhdessä insuliinin kanssa (18 viikkoa), vakavat tapaukset: lumelääke (N = 565) - 14 (2,5%); kanaglifloziini 100 mg (N = 566) - 10 (1,8%); Kanaglifloziini 300 mg (N = 587) - 16 (2,7%).

Luunmurtumien esiintyvyys arvioitiin yhdeksässä kliinisessä tutkimuksessa, joiden keskimääräinen kesto oli 85 gagglofloziinialtistusta. Todetun luunmurtuman esiintyvyys oli 1,1; Vertailulääkeryhmissä, kanagliflosiini 100 ja 300 mg, vastaavasti 1,4 ja 1,5 per 100 potilastvuotta. Murtumia havaittiin aikaisintaan 12 viikon kuluttua hoidon aloittamisesta, muistutti pienempiä loukkaantumisia (esim. Putoaminen korkeudesta, joka ei tee henkilön korkeutta) ja jotka rajoittuivat yläraajoihin (ks. ”Varotoimet”).

Muutokset laboratorion parametreissa ja visuaalisten tutkimusmenetelmien tuloksissa

Lisääntynyt seerumin kalium. Keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden (eGFR 45: stä 2: een), jotka osallistuivat kliinisiin tutkimuksiin (N = 723), seerumin kaliumpitoisuuden nousu> 5,4 meq / l ja 15% korkeampi kuin alkuperäisellä tasolla, 3; 5 ja 8,8% potilaista, jotka saivat lumelääkettä, kanaglifloziini 100 ja 300 mg. Merkittävää kaliumpitoisuuden (≥ 6,5 mEq / l) lisääntymistä havaittiin 0,4%: lla lumelääkettä saaneista potilaista, eikä sitä havaittu 100 mg: lla potilaita, jotka saivat kanaglifloziinia, ja todettiin 1,3%: lla potilaista, jotka saivat 300 mg canagliflozinia.

Lisääntynyt seerumin kaliumpitoisuus havaittiin useammin potilailla, joiden kaliumarvo oli normaalia korkeampi. Keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavista potilaista noin 84% sai lääkkeitä, jotka vaikuttivat kaliumin erittymiseen, kuten kaliumia säästäviin diureetteihin, ACE-estäjiin ja angiotensiinireseptorin salpaajiin (ks. ”Varotoimet”).

Lisääntynyt seerumin magnesiumpitoisuus. Pian hoidon aloittamisen jälkeen (6 viikon ajan) havaittiin annoksesta riippuva seerumin magnesiumpitoisuuksien nousu, joka säilyi hoidon aikana. Neljässä plasebokontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa keskimääräinen seerumimagnesiumpitoisuuksien muutos oli 8,1 ja 9,3% ryhmissä, jotka saivat kanaglifloziinia 100 ja 300 mg: lla, kun lumelääkeryhmässä oli -0,6%. Keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla seerumin magnesiumpitoisuus kasvoi 0,2; 9,2 ja 14,8% lumelääkkeessä, kanaglifloziinin 100 ja 300 mg ryhmissä.

Lisääntynyt seerumin fosfaattipitoisuus. Canaglifloziinia käytettäessä havaittiin annoksesta riippuva seerumin fosfaattipitoisuuksien nousu. Neljässä plasebokontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa seerumin fosfaattipitoisuuksien keskimääräinen prosentuaalinen muutos oli 3,6% ja 5,1% ryhmissä, jotka saivat 100 ja 300 mg canflufluiinia, kun taas lumelääkeryhmässä 1,5%. Keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla keskimääräinen seerumin fosfaattitaso kasvoi 1,2; 5 ja 9,3% lumelääkkeessä, kanaglifloziinin 100 ja 300 mg ryhmissä.

Lisääntynyt LDL-kolesteroli ja ei-HDL-kolesteroli. Neljässä plasebokontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa yhdistelmähoidon aikana havaittiin LDL-annoksen suurentumista annoksesta riippuen. Keskimääräinen muutos (prosentuaalinen muutos) LDL-lähtötasosta verrattuna lumelääkkeeseen oli 4,4 mg / dl (4,5%) ja 8,2 mg / dl (8%), kun 100 mg: n ja 300 mg: n kanaglifloziini oli. LDL: n keskimääräinen alkuaste kaikissa ryhmissä vaihteli välillä 104 - 110 mg / dl (ks. "Varotoimet").

Kanagliflosiinia käytettäessä havaittiin annoksesta riippuva ei-HDL-kolesterolin nousu. Keskimääräinen muutos (prosentuaalinen muutos) ei-HDLP: n alkuperäisestä tasosta verrattuna lumelääkkeeseen oli 2,1 mg / dl (1,5%) ja 5,1 mg / dl (3,6%) vastaavasti 100 ja 300 mg: n kanssa. Ei-LPVP: n keskimääräinen alkuaste kaikissa ryhmissä vaihteli välillä 140 - 147 mg / dl.

Lisääntynyt hemoglobiinitaso. Neljässä plasebokontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa keskimääräinen muutos (prosentuaalinen muutos) alkuperäisestä hemoglobiiniarvosta oli -0,18 g / dl (-1,1%) lumelääkeryhmässä ja 0,47 g / dl (3,5%). ja 0,51 g / dl (3,8%) ryhmille, jotka saivat vastaavasti 100 ja 300 mg canagliflozinia. Keskimääräinen alku- hemoglobiinitaso kaikissa ryhmissä oli noin 14,1 g / dl. Hoidon loppuun mennessä 0,8; 4 ja 2,7% potilaista, jotka saivat lumelääkettä, kanaglifloziini 100 ja 300 mg, hemoglobiinitaso oli korkeampi kuin VGN.

Luun mineraalitiheyden väheneminen. Luu mineraalitiheys mitattiin 714 iäkkäellä potilaalla (keski-ikä 64 vuotta) kliinisissä tutkimuksissa, joissa käytettiin kahden fotonin röntgen absorptiometriaa. Kahden vuoden ajan potilaat, jotka satunnaistettiin ryhmään 100 ja 300 mg canaglyflozin-ryhmään, laskivat luun mineraalitiheyttä (lumelääkkeen korjauksen jälkeen) lonkkaluun 0,9 ja 1,2% ja lannerangan 0,3 ja 0,7%. %. Lisäksi luun mineraalitiheyden heikkeneminen (lumelääkkeen korjauksen jälkeen) oli 0,1% reisiluun kaulassa molempien canagliflozin-annosten ja 0,4% distaalisen kyynärvarren osalta potilaille, jotka satunnaistettiin 300 mg: n ryhmään canagliflozin. Distaalisen kyynärvarren alueen muutos potilaille, jotka satunnaistettiin 100 mg: n ryhmään, oli (lumelääkkeen korjauksen jälkeen) 0%.

vuorovaikutus

Lääkkeiden yhteisvaikutukset (in vitro -tiedot)

Canagliflozin ei indusoinut CYP450-järjestelmän isoentsyymien (CYP3A4, CYP2C9, CYP2C 19, CYP2B6 ja CYP1A 2) ilmentymistä ihmisen hepatosyyttiviljelmässä. Hän ei myöskään estä sytokromi P450-isoentsyymejä (CYP1A 2, CYP2A 6, CYP2C 19, CYP2D6 tai CYP2E1) ja heikosti heikentänyt CYP2B6-, CYP2C8-, CYP2C9-, CYP3A4-laboratoriotutkimuksia ihmisen maksan mikrosomeilla. In vitro -tutkimukset ovat osoittaneet, että kanaglifloziini on UGT1A9- ja UGT2B4-entsyymien substraatti, jotka metabolisoivat lääkkeitä, ja P-gp: n ja MRP2: n lääkeaineiden kantajat. Canagliflozin on P-gp: n heikko inhibiittori.

Canagliflozin altistuu minimaalisesti hapettavalle aineenvaihdunnalle. Siten muiden lääkkeiden kliinisesti merkittävä vaikutus canagliflozinin farmakokinetiikkaan sytokromi P450 -järjestelmän kautta on epätodennäköistä.

Muiden lääkkeiden vaikutus canaglyfloziniin

Kliiniset tiedot viittaavat siihen, että merkitsevien yhteisvaikutusten riski samanaikaisilla lääkkeillä on pieni.

Lääkkeet, jotka indusoivat UDF-GT: n (UGT) ja lääkeaineiden kantajien entsyymejä

Samanaikainen käyttö rifampisiinin kanssa - useiden UGT-perheen entsyymien ja lääkeaineiden kantajien ei-selektiivinen indusoija, mukaan lukien UGT1A9, UGT2B4, P-gp ja MRP2, - vähentivät canglifloziinin altistumista. Canaglifloziinin altistumisen vähentäminen voi johtaa sen tehon vähenemiseen. Jos on tarpeen nimetä UGT-perheen entsyymien induktori ja lääkeaineiden kantajat (esimerkiksi rifampisiini, fenytoiini, fenobarbitaali, ritonaviiri) samanaikaisesti canagliflozinin kanssa, on tarpeen säätää glykoituneen hemoglobiinin HbA-pitoisuutta.1c Potilailla, jotka saavat canagliflozinia 100 mg: n kerta-annoksena vuorokaudessa, ja mahdollisuuden lisätä canagliflozin-annosta 300 mg: aan 1 kerran päivässä, jos tarvitaan lisää glykemia-kontrollia.

UDF-GT-perheen (UGT) ja lääkeaineiden kantajien entsyymejä inhiboivat lääkkeet

Probenesidi. Canagliflozinin ja probenetsiinin, ei-selektiivisen usean UGT-perheen entsyymin estäjän ja lääkeaineen kantajien, kuten UGTIA9: n ja MRP2: n, käytöllä ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta canaglofloziinin farmakokinetiikkaan. Koska kanaglifloziini läpäisee glukuronirovaniyun, UGT-perheen kaksi eri entsyymiä ja glukuronirovanie on tunnusomaista korkealle aktiivisuudelle / matalalle affiniteetille, muiden lääkkeiden kliinisesti merkittävien vaikutusten kehittymiselle kanagliflosiinin farmakokinetiikkaan glukuronirovaniyan kautta epätodennäköisesti.

Cyclosporine. Kliinisesti merkittävä farmakokineettinen vuorovaikutus, kun samanaikaisesti käytettiin canagliflozinia syklosporiinin kanssa, joka on P-gp: n, CYP3A: n ja useiden lääkeaineiden kantajien inhibiittori, mukaan lukien MRP2, - ei havaittu. Todettiin, että kehittymättömiä, ohimeneviä vuorovesi kehittyi samanaikaisesti kangaglofliinin ja syklosporiinin kanssa. Canagliflozin-annoksen säätämistä ei suositella. Muita P-gp-inhibiittoreita ei odoteta aiheuttavan merkittäviä yhteisvaikutuksia.

Alla on yhteenveto tiedoista, jotka koskevat lääkkeen jakamisen vaikutusta Canagliflozinin altistumiseen (osoittaa AUC: n ja C: n geometristen keskiarvojen suhdetta)max samanaikaisten lääkkeiden nimittäminen ja ilman sitä; ei vaikutusta = 1; 90%: n luottamusväli). AUC: n arvot on annettu yhdellä samanaikaisten lääkkeiden nimittämisellä. inf, moninkertainen - AUC: lle 24. Seuraavissa tapauksissa cangliglozin-annoksen säätämistä ei tarvita.

Kun syklosporiinia käytetään 400 mg kerran ja kanaglifloziinia 300 mg 1 kerran päivässä 8 päivän ajan, indikaattorit AUC ja Cmax canagliflozin oli 1,23 (1,19–1,27) ja 1,01 (0,91–1,11).

Kun etinyyliestradiolin 0,03 mg + 0,15 mg levonorgestreelin ja 200 mg: n kerta-annoksen canagliflozin-yhdistelmähoitoa käytetään yhdessä 6 päivän AUC- ja C-indikaattoreihinmax olivat 0,91 (0,88–0,94) ja 0,92 (0,84–0,99).

Kun hydroklooritiatsidia käytetään yhdessä 25 mg: n kerta-annoksena 35 vuorokautta ja kanaglifloziinia 300 mg 1 kerran päivässä 7 päivän AUC- ja C-indikaattoreillemax canagliflozin oli 1,12 (1,08–1,17) ja 1,15 (1,06–1,25).

Kun metformiinia käytettiin 2000 mg kerran ja kanaglifloziinia 300 mg 1 kerran päivässä 8 päivän ajan, indikaattorit AUC ja Cmax oli 1,1 (1,05–1,15) ja 1,05 (0,96–1,16).

Kun probenididi on 500 mg 2 kertaa vuorokaudessa yhdessä 3 vuorokauden ajan ja kanaglifloziinia 300 mg 1 kerran päivässä 17 päivän AUC- ja C-indikaattoreissamax canagliflozin oli 1,21 (1,16–1,25) ja 1,13 (1–1,28).

Kun rifampisiinia on käytetty yhdessä 600 mg 1 kerran päivässä 8 päivän ajan ja kanaglifloziinia 300 mg kerran AUC- ja C-indikaattoreissamax oli 0,49 (0,44–0,54) ja 0,72 (0,61–0,84).

Canagliflozinin vaikutus muihin lääkkeisiin

Kliinisissä tutkimuksissa kanagliflozin ei ollut merkittävää vaikutusta metformiinin, suun kautta otettavien ehkäisyvalmisteiden (etinyyliestradioli levonorgestreeli), glibenklamidi, simvastatiini, parasetamolia tai varfariini saatujen tulosten kanssa in vivo ja osoittaa alhainen kyky indusoida muiden lääkeaineiden kanssa substraattien isoentsyymien CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8 ja orgaaninen kationinen kantaja (OCT).

Digoksiini. Canagliflozinilla oli vähäinen vaikutus digoksiinin pitoisuuksiin plasmassa. Digoksiinia käyttäviä potilaita tulee seurata asianmukaisesti.

Alla on yhteenveto kanaglifloziinin yhteiskäytön vaikutuksesta samanaikaisesti annettavien lääkkeiden altistumiseen (AUC: n ja C: n geometristen keskiarvojen suhde on esitetty).max samanaikaisten lääkkeiden nimittäminen ja ilman sitä; ei vaikutusta = 1; 90%: n luottamusväli). AUC: n arvot on annettu yhdellä samanaikaisten lääkkeiden nimittämisellä. inf, moninkertainen - AUC: lle 24, paratsetamolin osalta - AUC 0-12. Seuraavissa tapauksissa ei tarvita samanaikaisten lääkkeiden annoksen säätämistä.

Kun digoksiinia käytetään yhdessä 0,5 mg: n kerta-annoksena ensimmäisenä päivänä, sitten 0,25 mg: n kerta päivässä 6 päivän ajan ja canagliflozin 300 mg 1 kerran päivässä 7 päivän AUC- ja C-indikaattoreissamax digoksiini oli 1,2 (1,12–1,28) ja 1,36 (1,21–1,53).

Yhdistettynä 0,03 mg etinyyliestradiolin + 0,15 mg levonorgestreelin ja 200 mg: n kerran vuorokaudessa annettavan canagliflozin-yhdistelmän 6 vuorokauden AUC-arvoon.max etinyyliestradioli oli 1,07 (0,99–1,15) ja 1,22 (1,1–1,35) ja levonorgestreeli - 1,06 (1–1,13) ja 1,22 (1,11–1,15), 35).

Kun glibenklamidia käytetään 1,25 mg kerran ja canagliflozin 200 mg 1 kerran vuorokaudessa 6 vuorokauden AUC-arvoon ja C-arvoonmax glibenklamidi oli 1,02 (0,98-1,07) ja 0,93 (0,85–1,01); 3-cis-hydroksiglybenklamidi - 1,01 (0,96–1,07) ja 0,99 (0,91–1,08) ja 3-trans-hydroksiglybenklamidi - 1,03 (0,97–1,09) ja 0,96 (0,88–1,04).

Kun hydroklooritiatsidia käytettiin yhdessä 25 mg: ssa 1 kerran vuorokaudessa 35 päivän ajan, ja canagliflozin 300 mg: lla 1 kerran päivässä 7 päivän AUC: n ja C: n välillä.max hydroklooritiatsidi oli 0,99 (0,95–1,04) ja 0,94 (0,87–1,01).

Kun metformiinia käytettiin samanaikaisesti 2000 mg ja kanaglifloziinia 300 mg 1 kerran päivässä 8 päivän AUC: n ja C: n ajanmax metformiini oli 1,2 (1,08–1,34) ja 1,06 (0,93–1,2).

Kun paratsetamolia käytettiin 1000 mg kerran ja kanaglifloziinia 300 mg 2 kertaa vuorokaudessa 25 vuorokauden AUC: n ja C: n tmax paracetamoli oli 1,06 (0,98–1,14) ja 1 (0,92–1,09).

Kun simvastatiinia käytettiin samanaikaisesti 40 mg kerran ja kanaglifloziinia 300 mg kerran vuorokaudessa 7 vuorokauden AUC- ja tmax simvastatiini oli 1,12 (0,94–1,33) ja 1,09 (0,91–1,31) ja simvastatiinihappo 1,18 (1,03–1,35) ja 1,26 (1, 1–1,45).

Kun varfariinia käytettiin 30 mg kerran ja kanaglifloziinia 300 mg 1 kerran vuorokaudessa 12 vuorokauden AUC: n ja C: n tmax (R) -varfariini oli 1,01 (0,96–1,06) ja 1,03 (0,94–1,13), (S) -varfariini - 1,06 (1–1,12) ja 1, 01 (0,9–1,13) ja INR-1 (0,98–1,03) ja 1,05 (0,99–1,12).

UDF-GT: n (UGT) entsyymien induktorit

Rifampisiinin. Canaglifloziinin ja rifampisiinin yhdistelmähoito, joka on useiden UGT-perheen entsyymien, mukaan lukien UGT1A9, UGT2B4, ei-selektiivinen indusoija, vähentää canagliflozinin AUC-arvoa 51%. Tällainen canagliflozin-altistumisen väheneminen voi vähentää sen tehoa. Tarvittaessa tällaisten UGT-indusoijien (esimerkiksi rifampisiinin, fenytoiinin, fenobarbitaalin, ritonaviirin) yhteiskäyttö yhdessä canagliflozin-valmisteen kanssa tulisi harkita annoksen nostamista 300 mg: aan kerran vuorokaudessa, jos potilaat sietävät 100 mg: n annosta kerran vuorokaudessa, on eGFR> 60 ml / min. / 1,73 m 2 ja tarvitsevat lisää glykeemista kontrollia. Potilailla, joilla on 45 - 2 eGFR: ää, jotka saavat samanaikaisesti UGT-indusoivaa hoitoa ja jotka tarvitsevat lisää verensokeritasapainoa, on harkittava toista antihyperglykemista hoitoa.

Digoksiini. Kun 300 mg ja digoksiinia annettiin samanaikaisesti canagliflozinin kanssa, havaittiin AUC: n ja C: n lisääntyminenmax digoksiinia 20 ja 36%: ssa. Potilailla, jotka käyttävät canagliflozinia digoksiinin kanssa, on oltava asianmukainen valvonta.

Positiivinen testi glukoosille virtsassa. Virtsan glukoosipitoisuuksien seurantaan perustuvaa glukoositasapainoa ei suositella potilaille, jotka saavat SGLT2-estäjiä SGLT2-estäjät lisäävät glukoosin erittymistä munuaisissa ja johtavat positiiviseen reaktioon virtsan glukoosipitoisuuteen. Glykeemisen kontrollin yhteydessä olisi käytettävä vaihtoehtoisia menetelmiä.

Testitulosten vääristyminen 1,5-anhydroglukitolilla. Glykeemistä kontrollia, joka perustuu 1,5-anhydroglukitolin määrän seurantaan, ei suositella, koska 1,5-anhydroglukitolin mittaus on epäluotettava menetelmä glykeemisen kontrollin saamiseksi potilailla, jotka saavat SGLT2: ta.

yliannos

Oireet: ei tunneta yliannostustapauksia kanagliflozina. Tyypin 2 diabetesta sairastavien potilaiden kerta-annokset, jotka olivat 1600 mg terveillä henkilöillä ja 300 mg 2 kertaa vuorokaudessa 12 viikon ajan, olivat yleensä hyvin siedettyjä.

Hoito: yliannostustapauksissa on tarpeen toteuttaa tavanomaiset tukitoimenpiteet, esimerkiksi poistamaan imeytymätön aine ruoansulatuskanavasta, kliinisestä seurannasta ja tukevasta hoidosta, ottaen huomioon potilaan kliininen tila. Canagliflozin ei eliminoitu käytännössä 4 tunnin dialyysin aikana. Ei ole odotettavissa, että kanagliflosiini puhdistuu peritoneaalidialyysin avulla.

Antoreitti

Varotoimenpiteet aineet Kanagliflozin

Yleinen. Canagliflozinia ei ole tutkittu tyypin 1 diabetesta sairastavilla potilailla, joten sen käyttö tässä potilasryhmässä on vasta-aiheinen. Canagliflozin on vasta-aiheinen diabeettisessa ketoasidoosissa, potilailla, joilla on loppuvaiheen krooninen munuaisten vajaatoiminta tai dialyysipotilailla. tällainen hoito ei ole tehokas näissä kliinisissä tapauksissa.

Karsinogeenisuus ja mutageenisuus. Prekliiniset tiedot eivät ole osoittaneet erityistä vaaraa ihmisille turvallisuuden, toistuvan annoksen toksisuuden, genotoksisuuden, lisääntymis- ja ontogeenisen toksisuuden farmakologisten tutkimusten tulosten perusteella.

Hedelmällisyyttä. Canagliflozinin vaikutusta ihmisen hedelmällisyyteen ei ole tutkittu. Eläinten tutkimuksessa ei havaittu vaikutusta hedelmällisyyteen.

Hypoglykemia samanaikaisesti muiden hypoglykeemisten lääkkeiden kanssa. On osoitettu, että canagliflozinin käyttö monoterapiana tai lisänä hypoglykeemisiin aineisiin (joiden käyttö ei liity hypoglykemian kehittymiseen) johti harvoin hypoglykemian kehittymiseen. On tunnettua, että insuliini ja hypoglykeemiset aineet, jotka lisäävät sen eritystä (esimerkiksi sulfonyyliureajohdannaiset), aiheuttavat hypoglykemian kehittymistä. Kun canagliflozinia käytettiin insuliinihoidon lisänä tai tehostamalla sen eritystä (esimerkiksi sulfonyyliureajohdannaiset), hypoglykemian esiintymistiheys oli suurempi kuin lumelääkkeellä.

Siten hypoglykemian riskin vähentämiseksi on suositeltavaa vähentää insuliinin tai sen erittymistä lisäävien aineiden annosta.

Vähentynyt intravaskulaarinen tilavuus. Canagliflozinilla on diureettinen vaikutus, koska munuaisten glukoosin erittyminen lisääntyy, mikä aiheuttaa osmoottista diureesia, mikä voi johtaa laskimonsisäisen tilavuuden vähenemiseen. Canagliflozinin kliinisissä tutkimuksissa haittavaikutusten lisääntyminen, joka liittyi laskimonsisäisen tilavuuden vähenemiseen (esimerkiksi posturaalinen huimaus, ortostaattinen hypotensio tai valtimon hypotensio), havaittiin useammin kolmen ensimmäisen kuukauden aikana 300 mg: lla kanaglifloziinia. Potilaille, jotka saattavat olla alttiimpia ei-toivottuihin reaktioihin, jotka liittyvät laskimonsisäisen tilavuuden vähenemiseen, kuuluvat potilaat, jotka saavat silmukan diureetteja, potilailla, joilla on heikentynyt munuaistoiminta ja joilla on ≥ 75-vuotiaita.

Potilaiden tulee ilmoittaa intravaskulaarisen tilavuuden pienenemisen kliiniset oireet. Nämä haittavaikutukset johtivat usein kanagliflosiinin käytön lopettamiseen ja usein kanaglifloziinin antamisen jatkuessa korjattiin muuttamalla verenpainelääkkeiden (mukaan lukien diureetit) ottamista. Potilailla, joilla laskimonsisäinen tilavuus laskee, tämän tilan säätö on varmistettava ennen canagliflozin-hoidon aloittamista.

Kanagliflosiinihoidon ensimmäisten 6 viikon aikana arvioitiin glomerulaarisen suodatusnopeuden lievää keskimääräistä laskua laskimonsisäisen tilavuuden vähenemisen vuoksi. Potilaille, jotka ovat alttiita laskimonsisäisen tilavuuden suuremmalle vähenemiselle, kuten edellä on todettu, glomerulaarisen suodatusnopeuden (> 30%) väheneminen oli joskus merkittävämpää, mikä myöhemmin poistui ja joissakin tapauksissa vaadittiin kataglyflosiinihoidon keskeytyksiä.

Sukuelinten sieni-infektiot. Kliinisissä tutkimuksissa vulvovaginaalisen kandidiaasin (mukaan lukien vulvovaginiitti ja vulvovaginaaliset sieni-infektiot) esiintyvyys oli suurempi naisilla, jotka saivat canflifloziinia verrattuna lumelääkeryhmään. Potilaat, joilla on historiallinen vulvovaginaalinen kandidiaasi ja jotka saivat hoitoa canaglifloziinilla, kehittivät todennäköisemmin tätä infektiota. Canaglifloziinilla hoidetuista potilaista 2,3%: lla oli useampi kuin yksi infektio. Useimmat vulvovaginaalista kandidiaasia koskevat ilmoitukset koskivat ensimmäisiä neljää kuukautta canagliflozin-hoidon aloittamisen jälkeen. 0,7% kaikista potilaista lopetti kanagliflozinan käytön vulvovaginaalisen kandidiaasin takia. Vulvovaginaalisen kandidiaasin diagnoosi todettiin pääsääntöisesti vain oireiden perusteella. Kliinisissä tutkimuksissa todettiin lääkärin määräämän paikallisen tai suun kautta otettavan antifungaalisen hoidon tehokkuus, joka otettiin yksinomaan jatkuvan canagliflozin-hoidon taustalla.

Kliinisissä tutkimuksissa kandidaali-balanitis tai balanoposthitis oli yleisempää potilailla, joita hoidettiin canaglifloziinilla annoksina 100 ja 300 mg, verrattuna lumelääkeryhmään. Balanitis tai balanoposthitis kehittyivät pääasiassa miehillä, jotka eivät olleet ympärileikattuja, ja kehittyivät useammin miehillä, joilla oli historiaan balanitis tai balanoposthitis. 0,9%: lla kangagloflosiinilla hoidetuista potilaista havaittiin useampi kuin yksi infektiosarja. 0,5% kaikista potilaista lopetti kanagliflosiinin käytön ehdottoman balaniitin tai balanoposthitin vuoksi. Kliinisissä tutkimuksissa useimmissa tapauksissa infektiota hoidettiin lääkärin määräämillä paikallisilla sienilääkkeillä tai otettiin yksinään kanagliflosiinihoidon taustalla. Harvoja tapauksia on raportoitu fimoosista, ja joskus tehdään ympärileikkaus.

Luiden murtumat. Sydän- ja verisuonitulosten tutkimuksessa 4327 potilaalla, joilla oli diagnosoitu sydän- ja verisuonitauti tai korkea kardiovaskulaarinen riski, luunmurtumien esiintyvyys oli 16,3; 16,4 ja 10,8 per 1000 potilasvuotta Canagliflozinin käytön yhteydessä annoksina 100 ja 300 mg ja lumelääkkeellä. Murtumien esiintyvyyden epätasapaino tapahtui ensimmäisten 26 hoitoviikon aikana.

Muiden canaglifloziinitutkimusten kumulatiivisessa analyysissä, johon sisältyi noin 5800 diabeetikkoa, jotka olivat peräisin väestöstä, luunmurtumien esiintyvyys oli 10,8; 12,0 ja 14,1 per 1000 potilasvuotta Canagliflozinia käytettäessä annoksina 100 ja 300 mg ja lumelääkettä.

104 hoitoviikon aikana kanagliflosiini ei vaikuttanut haitallisesti BMD: hen.

Vaikutukset ajokykyyn ja mekanismeihin. Ei ole osoitettu, että canagliflozin voi vaikuttaa ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Potilaiden tulee kuitenkin olla tietoisia riskistä, että canagliflozin saattaa aiheuttaa hypoglykemian lisänä insuliinihoitoon tai lääkkeisiin, jotka lisäävät sen eritystä, ei-toivottujen reaktioiden lisääntynyttä riskiä, ​​joka liittyy laskimonsisäisen määrän vähenemiseen (posturaalinen huimaus) ja huononemiseen. hallita ajoneuvoja ja mekanismeja ei-toivottujen reaktioiden kehittämisessä.

Hypotensio. Canagliflozin aiheuttaa laskimonsisäisen tilavuuden vähenemisen. Canagliflozin-hoidon aloittamisen jälkeen voi esiintyä oireenmukaista hypotensiota, erityisesti munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (eGFR 2, munuaisten toiminnan seuranta on suositeltavaa).

Hyperkalemia. Canagliflozin voi aiheuttaa hyperkalemiaa. Keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla, jotka käyttävät lääkkeitä, jotka vaikuttavat kaliumin erittymiseen, kuten kaliumia säästäviin diureetteihin tai RAAS-valmisteeseen vaikuttaviin lääkkeisiin, on suurempi riski hyperkalemian kehittymisestä (ks. ”Haittavaikutukset”). Potilaat, joilla on munuaisten vajaatoiminta, ja potilaat, jotka ovat alttiita hyperkalemialle lääkkeiden käytöstä tai muista lääketieteellisistä syistä, vaativat säännöllisesti veren seerumin kaliumpitoisuuden seurantaa canagliflozin-valmisteen käytön aloittamisen jälkeen.

Hypoglykemia, jossa käytetään yhdessä insuliini- ja insuliinierityksen stimulantteja. Insuliinin ja insuliinin eritystä stimuloivien aineiden tiedetään aiheuttavan hypoglykemiaa. Canagliflozin voi lisätä hypoglykemian riskiä yhdistettynä insuliiniin tai insuliinin eritystä lisäävään aineeseen (ks. ”Haittavaikutukset”). Siksi, jotta minimoidaan hypoglykemian riski, kun sitä käytetään yhdessä canagliflozinin kanssa, saattaa olla tarpeen käyttää pienempiä annoksia insuliinia tai insuliinin eritystä lisäävää ainetta.

Sukuelinten sieni-infektiot. Canagliflozin lisää sukupuolielinten sieni-infektioiden riskiä. Potilaat, joilla on aikaisemmin esiintynyt sukuelinten ja miesten, joilla ei ole ympärileikkauksia, sieni-infektioita, ovat eniten vaarassa (ks. Sivuvaikutukset). Tarvitaan asianmukainen valvonta ja hoito.

Yliherkkyysreaktiot. Canaglofloziinihoidossa on havaittu yliherkkyysreaktioita (esimerkiksi yleistynyt nokkosihottuma), joskus vakavia; nämä reaktiot tapahtuivat yleensä muutaman tunnin sisällä tai muutaman päivän kuluttua canagliflozin-hoidon aloittamisesta. Yliherkkyysreaktioiden sattuessa on tarpeen keskeyttää canagliflozin-hoito, määrätä näiden reaktioiden merkkejä ja oireita hoitoon ja niiden hallintaan (ks. "Haittavaikutukset").

Luiden murtumat. Potilailla, jotka saivat canaglifloziinia, luunmurtuman riski kasvoi 12 viikon kuluttua hoidon aloittamisesta. Ennen hoidon aloittamista tulee harkita tekijöitä, jotka johtavat murtumariskin lisääntymiseen (ks. ”Haittavaikutukset”).

Lisääntynyt LDL. Kanaglifloziinia käytettäessä havaittiin annoksesta riippuva LDL-tasojen nousu (ks. ”Haittavaikutukset”). Kanaglifloziinin käytön jälkeen tarvitaan asianmukainen seuranta ja hoito.